[發明專利]一種利用去甲基金霉素發酵液生產鹽酸去甲基金霉素的方法

有效

• 申請號: 201310575459.X
• 申請日: 2013-11-18
• 公開（公告）號: CN103641739A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發明（設計）人: 任勇
• 申請（專利權）人: 寧夏泰瑞制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C237/26
• 分類號: C07C237/26;C07C231/24
• 代理公司: 寧夏專利服務中心 64100
• 代理人: 徐淑芬

技術領域

本發明屬于抗生素提取、合成技術領域，特別是涉及一種利用去甲基金霉素發酵液生產鹽酸去甲基金霉素的方法。

背景技術

鹽酸去甲基金霉素又名地美環素，去甲基氯四環素，去甲金霉素等，是以????金色鏈霉菌為菌種發酵生產的。去甲基金霉素是鏈霉素的次生代謝產物，主要用于米諾環素和替加環索的生產。其抗菌性較強，抗菌譜與金霉素相似，其作用比四環素、土霉素強，比金霉素穩定，是四環素族抗生素的衍生產物。

目前，根據相關文獻報道，國內提取原料藥去甲基金霉素鹽的生產工藝主要有2種。

第一種工藝主要是去甲基金霉素發酵液（什么發酵液）經過酸化、萃取、反萃取、固液分離和酸堿中和得到其鹽類產品，存在的主要問題：

1）生產過程中使用了有機溶媒（包括乙酸乙酯，乙酸丁酯），溶劑消耗較大，并且產生的廢水中含有有機溶媒，容易對環境產生污染。

2）傳統提取工藝周期長，超過了70h。

3）提取收率低，一般在85%左右。

4）提取過程中容易出現乳化現象。

5）生產成本較高。

第二種工藝是采用柱層析純化法的方法提取去甲基金霉素，但該方法適用于樣品實驗室檢測，不適用于工業化大生產，易導致產品收率低，生產成本高等系列問題。

發明內容

?本發明的目的就在于克服上述現有技術的缺陷，提供一種有效提高提取收率，降低成本，縮短生產周期，減少環境污染，實現穩定、高效生產的利用去甲基金霉素發酵液生產鹽酸去甲基金霉素的方法。

為實現上述目的所采取的技術方案為：

一種利用去甲基金霉素發酵液生產鹽酸去甲基金霉素的方法，其特征在于包括如下工藝步驟：

1）預處理：攪拌轉速控制在10～30r/min，將去甲基金霉素發酵液升溫至80～100℃，然后靜置20～40min，降溫至室溫后加入0.1～0.3%的聚丙烯酰胺或聚集胺脂，靜置70～90min，再加入0.1～0.5%的工業用草酸或草酸鈉或谷氨酸，繼續靜置50～70min，之后用不銹鋼金屬網過濾，得到去甲基金霉素濾液；

2）膜過濾：將過程1）得到的去甲基金霉素濾液用管式多孔陶瓷膜過濾，采用錯流模式進行循環過濾，壓力控制1～1.2MPa，濾液溫度控制在30～40℃；

3）稀釋、納濾：將過程2）得到的濾液溫度降至20～30℃，再加入純化水稀釋去甲基金霉素，使其化學效價降低20～30%，之后通過納濾膜；

4）結晶水洗：攪拌轉速控制在10～20r/min，將過程3）所得納濾濾液降溫至5～10℃，然后加入晶種去甲基金霉素，其加量為濾液總億的0.1～0.2%，然后調pH值至9～10，析出去甲基金霉素晶體，靜置1h，固液分離，所得固體去甲基金霉素用純化水水洗；?

5）酸堿中和、超濾和噴霧干燥：將質量濃度為20～30%的鹽酸溶液加入到過程4）所得的去甲基金霉素晶體中，攪拌均勻，調pH至2～3，其鹽酸去甲基金霉素的濃度控制在35～45%，然后進行超濾，超濾后的去甲基金霉素鹽溶液噴霧干燥。

所述過程1）中，不銹鋼金屬網的過濾精度為400～500μm。

所述過程1）中，經不銹鋼金屬網過濾后的去甲基金霉素菌渣采用pH為3～5為飲用水頂洗2次，所得濾液與去甲基金霉素濾液合并，其中飲用水用量為去甲基金霉素菌渣重量的40～50%，采用質量濃度為20～30%的鹽酸調節pH。

所述過程2）中，膜過濾之前，用純化水調節去甲基金霉素濾液粘度≤4000cps。

所述過程2）中，管式多孔陶瓷膜的材質為氧化鋯，過濾精度為0.1μm。

所述過程2）中，在膜過濾過程中，加入透析水，該透析水為去甲基金霉素膜過濾的濾液，當首次膜過濾的濾液體積達到發酵液體積的20%時，將其稀釋3倍作為透析水，連續加入2次。

所述過程3）中，納濾壓力控制在2～2.2MPa，濾液溫度20～30℃，納濾流速300～400L/h，納濾的濃縮體積倍數為4～5倍，納濾結束，采用純化水頂洗8～10min。

所述過程3）中，納濾膜為芳香聚酰胺復合納濾膜，納濾膜孔徑為0.5nm。

所述過程4）中，用純化水水洗2次，每次純化水用量為固體去甲基金霉素重量2倍。

所述過程5）的超濾過程中，控制超濾溫度20～30℃，壓力0.3～0.5MPa，超濾濾速為2000～3000L/h，超濾濾膜為聚偏氟乙烯，過濾精度為0.1μm。