[發(fā)明專利]含色酮結構吡唑類去甲斑蝥素衍生物及其制備方法與應用

有效

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• 申請日: 2013-11-15
• 公開（公告）號: CN103554123A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發(fā)明（設計）人: 鄧莉平;王瑋;胡純琦;吳春雷
• 申請（專利權）人: 紹興文理學院
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22;A61P35/00
• 代理公司: 杭州裕陽專利事務所(普通合伙) 33221
• 代理人: 應圣義

技術領域

本發(fā)明屬于去甲斑蝥素衍生物技術領域，尤其涉及了一種含色酮結構吡唑類去甲斑蝥素衍生物及其制備方法與應用。?

背景技術

去甲斑蝥素，化學名：7-氧雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2,3-二羧酸酐，CAS:[5442-12-6;29745-04-8],化學結構式如下：?

斑蝥素是研究惡性腫瘤藥物的有效成份。現(xiàn)代研究證明，其對原發(fā)性肝癌有一定療效，而且有升高白細胞，不抑制免疫系統(tǒng)等優(yōu)點，因此，具有很高的要用研究價值，引起人們的廣泛關注。但斑蝥素的毒性較大，合成很復雜，近來的研究表明，去甲斑蝥素中少了2,3位的兩個甲基，去甲斑蝥素不僅保持了較強的抗腫瘤活性和獨特的升高白細胞作用，而且毒性大大降低，基本上消除了斑蝥素對泌尿系統(tǒng)毒刺激副作用。?

因此，與斑蝥素骨架修飾有關的一項具有重大意義的合成工作是去掉2,3位甲基取代。這一結構改變不會影響斑蝥素抗癌活性而毒性有所降低，并且合成步驟簡化。?

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的是提供了一種含色酮結構吡唑類去甲斑蝥素衍生物，具體通過使用6-甲基取代色酮苯腙對去甲斑蝥素進行結構改造，應用1,3-偶極環(huán)加成方法引入五元環(huán)吡唑及色酮結構，提高去甲斑蝥素的活性。?

為了解決上述技術問題，本發(fā)明通過下述技術方案得以解決：?

一種含色酮結構吡唑類去甲斑蝥素衍生物，其結構通式如下所示：?

其中，R₁為H、OH、CH₃、NO₂、Cl或Br。?

上述含色酮結構吡唑類去甲斑蝥素衍生物的制備方法，包括以下步驟：?

（1）去甲去氫斑蝥素的合成：將順丁烯二酸酐研細，加入乙醚，室溫條件下攪拌至溶解，滴入呋喃，室溫攪拌24～48小時，呋喃與順丁烯二酸酐發(fā)生Diels-Alder反應，減壓過?濾制得去甲去氫斑蝥素；?

（2）N-取代去甲去氫斑蝥酰亞胺的合成：將去甲去氫斑蝥素溶于丙酮溶劑中中，在攪拌下滴加苯胺的丙酮溶液，反應1小時后加入醋酸錳、三乙胺和醋酐，在室溫下反應8小時；將干燥后的沉淀溶于二甲基甲酰胺中，冰水浴（溫度降至0℃）中與二環(huán)己基碳二亞胺攪拌反應10小時，將濾液置于冰水中得到結晶，再重結晶得到產物；?

（3）導入色酮結構：將N-取代去甲去氫斑蝥酰亞胺和6-甲基取代色酮苯腙溶于污水乙醇中，加入氯胺T，回流12小時，進行1,3-偶極環(huán)加成加成反應，導入色酮和吡唑結構，用甲醇再結晶，真空干燥得到化合物；?

其中，6-甲基取代色酮苯腙的制備方法如下：取苯肼加入盛有四氫呋喃的燒瓶中，沸水浴回流攪拌至溶解，然后緩慢滴加入溶有6-甲基色酮的無水乙醇溶液，繼續(xù)沸水浴回流攪拌，滴加濃鹽酸，有淡黃色沉淀出現(xiàn)，連續(xù)沸水浴回流攪拌5h，停止水浴，加入蒸餾水攪拌，淡黃色沉淀顏色變深，抽濾得苯腙，黃紅色針狀產物，用無水乙醚沖洗多次，真空干燥得產物6-甲基色酮苯腙。?

本發(fā)明所得含色酮結構吡唑類去甲斑蝥素衍生物主要應用于合成抗腫瘤藥物方面。?

本發(fā)明涉及的反應如下：?

3a?R₁是氫；3b?R₁是羥基；3c?R₁是甲基；3d?R₁是硝基；3e?R₁是氯；3f?R₁是溴。?

4a?R₁是氫；4b?R₁是羥基；4c?R₁是甲基；4d?R₁是硝基；4e?R₁是氯；4f?R₁是溴。?

研究發(fā)現(xiàn)，去甲斑蝥素五元環(huán)中的氧可以用氮或硫代替，一些取代基可以取代在氮和硫上。同時在C₅和C₆是上取代還可以改變藥理活性。為此我們經過研究工作得出以下的實驗數(shù)據(jù)：?

本發(fā)明由于采用了以上技術方案，具有顯著的技術效果：?

本發(fā)明在C-5或C-6上引入吡唑的基礎上還導入了色酮的結構，使用6-甲基取代色酮苯腙在對去甲斑蝥素進行結構改造，巧妙應用1,3-偶極環(huán)加成方法引入五元環(huán)吡唑及色酮結構，提高了去甲斑蝥素的活性。?

具體實施方式

下面結合具體實施例對本發(fā)明作進一步詳細描述：?

本發(fā)明方法合成去甲斑蝥素衍生物的原料的結構通式如下圖所示：?