[發明專利]α-胺基，δ－羥基己二酸衍生物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310573510.3
• 申請日: 2013-11-15
• 公開（公告）號: CN104058998A
• 公開（公告）日: 2014-09-24
• 發明（設計）人: 胡文浩;邱林;郭鑫;馬超群;劉順英;楊琍蘋;趙蕓
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07C311/19
• 分類號: C07C311/19;C07C303/40;A61K31/216;A61P3/10;A61P3/04
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙) 31257
• 代理人: 董紅曼

技術領域

本發明屬于藥物合成化學技術領域，涉及一種α-胺基，δ-羥基己二酸衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

α-胺基，δ-羥基己二酸衍生物是一類具有特殊藥用化合物的重要骨架結構，是膠原蛋白的重要骨架結構(Matrix.Biol.2002，21，559-566.)，或作為糖基化試劑(J.Clin.Invest.1977，59，819.)。傳統的制備α-胺基，δ-羥基己二酸衍生物的方法是多步驟合成法(以α-羥基氰化物為起始原料，或1，3-二烯烴和硝酮為起始原料等)(Eur.J.Org.Chem.2000，3683-3691；TetrahedronLett.2010，51，2160-2163)，這些制備α-胺基，δ-羥基己二酸衍生物的方法成本高，產率低，操作繁瑣等缺點。

發明內容

本發明提出一種α-胺基，δ-羥基己二酸衍生物，其結構如式(I)所示，

式(I)中，

Ar₁為苯基、帶有取代基團的苯基；

R為芐基、帶有取代基的芐基、甲基、乙基、異丙基；

Ar₃為苯基、帶有取代基團的苯基；

Ts為對甲苯磺酰基。

α-胺基，δ-羥基己二酸衍生物是一類具有特殊藥用化合物的重要骨架結構，是膠原蛋白的重要骨架結構(Matrix.Biol.2002，21，559-566.)，或作為糖基化試劑(J.Clin.Invest.1977，59，819.)。傳統的制備α-胺基，δ-羥基己二酸衍生物的方法是多步驟合成法(以α-羥基氰化物為起始原料，或1，3-二烯烴和硝酮為起始原料等)(Eur.J.Org.Chem.2000，3683-3691；TetrahedronLett.2010，51，2160-2163)，這些制備α-胺基，δ-羥基己二酸衍生物的方法成本高，產率低，操作繁瑣等缺點。本發明的優勢在于一步制備多取代的α-胺基，δ-羥基己二酸衍生物，獲得很很好的非對映選擇性和收率。

本發明還提出了一種α-胺基，δ-羥基己二酸衍生物的制備方法，重氮化合物、醇和α，β-不飽和亞胺酯在醋酸銠催化下反應合成如式(I)所示的所述α-胺基，δ-羥基己二酸衍生物。

本發明制備方法的反應式為：

其中，Ar₁為苯基、帶有取代基團的苯基；R為芐基、帶有取代基的芐基、甲基、乙基、異丙基；Ar₃為苯基、帶有取代基團的苯基；Ts為對甲苯磺酰基。

其中，所述芳基乙酸酯重氮∶醇∶α，β-不飽和亞胺∶醋酸銠的摩爾比為(1.0-2.0)∶(1.0-2.0)∶1.0∶(0.01-0.02)。

優選地，所述芳基乙酸酯重氮∶醇∶α，β-不飽和亞胺∶醋酸銠的摩爾比＝1.5∶1.5∶1.0∶0.01。

其中，所述醇是苯甲醇，對硝基苯甲醇，鄰硝基苯甲醇，甲醇，乙醇，異丙醇。

其中，所述α，β-不飽和亞胺酯是4-對氯苯基α，β-不飽和亞胺酯，4-對溴苯基α，β-不飽和亞胺酯，4-間溴苯基α，β-不飽和亞胺酯，4-對氟苯基α，β-不飽和亞胺酯，4-對硝基苯基α，β-不飽和亞胺酯，4-對甲基苯基α，β-不飽和亞胺酯，4-苯基α，β-不飽和亞胺酯。本發明中，所述α，β-不飽和亞胺酯可由β，γ-不飽和-α-酮酸酯和對甲苯磺酰胺制備得到(請參閱J.Org.Chem.2005，70，7451-7454)。

其中，所述芳基乙酸酯重氮：是重氮苯基乙酸甲酯，間溴苯基重氮乙酸甲酯，對溴苯基重氮乙酸甲酯，對氯苯基重氮乙酸甲酯，對甲氧基苯基重氮乙酸甲酯，對甲基苯基重氮乙酸甲酯。本發明中，芳基乙酸酯重氮可由相應的酯和疊氮化合物加堿制備得到(請參閱J.Org.Chem.，1968，33，3610-3618)。

本發明制備方法包括：將醇，α，β-不飽和亞胺酯，醋酸銠和有機溶劑加入反應瓶中，加入吸水劑分子篩500-1000mg/mmol；其中，有機溶劑的加入量為10-30ml/mmolα，β-不飽和亞胺酯；接著，將苯基重氮酸酯溶解于有機溶劑中得到重氮溶液，其中，用于溶解重氮化合物的有機溶劑的量為10-30ml/mmol亞胺化合物；然后在室溫下，通過蠕動泵將重氮溶液滴加到反應瓶中，攪拌，旋蒸去除溶劑得到粗產品，經柱層析，得到所述α-胺基，δ-羥基己二酸衍生物。

其中，所述有機溶劑是氯代烷烴，甲苯或二甲苯