[發(fā)明專利]一種免疫調(diào)節(jié)劑緩釋劑及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310573357.4
• 申請日: 2013-11-15
• 公開（公告）號: CN103610658B
• 公開（公告）日: 2017-04-12
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 劉鋒;賴樹挺
• 申請（專利權(quán)）人: 廣州帝奇醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號: A61K9/24
• 分類號: A61K9/24;A61K9/30;A61K47/38;A61K31/454;A61P35/00;A61P37/04
• 代理公司: 廣州嘉權(quán)專利商標(biāo)事務(wù)所有限公司44205
• 代理人: 鄭瑩

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種緩釋制劑及其制備方法，特別涉及免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺的緩釋片及其制備方法。

背景技術(shù)

來那度胺（Lenalidomide），化學(xué)名為3-(7-氨基-3-氧代-1H-異吲哚-2-基)哌??啶-2,6-二酮，分子式C₁₃H₁₃N₃O₃，其分子量為259.2606，可溶于DMSO（100mg/ml），微溶于甲醇，乙醇，乙腈和水，需通過微粉化、形成強酸鹽或加入增溶劑來提高其水溶性。

來那度胺是由美國Celgene生物制藥公司開發(fā)的抗腫瘤藥物，用于治療骨髓增生異常綜合癥（MDS）和多發(fā)性骨髓瘤（MM），于2005年獲FDA批準(zhǔn)上市。

來那度胺是新一代免疫調(diào)節(jié)劑的代表性藥物，具有獨特的雙重作用機制。一方面，來那度胺有直接抗腫瘤的作用，它能抑制腫瘤細胞增殖并誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡；另一方面，來那度胺可以激活免疫效應(yīng)細胞，引起細胞因子的形成，增強免疫系統(tǒng)的功能。這兩種作用結(jié)合起來具有很強的抗腫瘤作用。2013年，新基公司的新型免疫調(diào)節(jié)劑來那度胺（瑞復(fù)美）獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）頒發(fā)的進口藥品許可證，被批準(zhǔn)治療至少接受過一次既往治療的多發(fā)性骨髓瘤（MM）成年患者，為中國MM患者的治療提供了新選擇。

目前國內(nèi)外上市的來那度胺產(chǎn)品只有普通膠囊劑瑞復(fù)美?（Revlimid），由Celgene生產(chǎn)，目前已在全世界70個國家獲批，治療了近30萬例多發(fā)性骨髓瘤患者。膠囊劑規(guī)格有5mg?、10mg?、15mg和?25mg。來那度胺在體內(nèi)吸收快而且半衰期（t_1/2）短，平均半衰期在健康受試者為3小時，在MM或MDS患者為3～5小時。來那度胺在服用后在短時間內(nèi)達到最高血峰濃度（Cmax），在健康受試者中為0.625～1.5h小時，在MM或MDS患者中為0.5～4.0小時。

US7119106提供了來那度胺或其酸加成鹽的藥物組合物，以明膠溶液將甘露醇和乳糖混合物濕法制粒，然后與來那度胺及其它輔料壓制成咀嚼片；或以淀粉糊作為粘合劑濕法制粒，然后壓普通制片劑。

?CN101791288A提供了來那度胺普通口服固體制劑的制備方法，由來那度胺、預(yù)混粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉以及硬脂酸鎂組成，以聚維酮溶于無水乙醇作為粘合劑進行濕法制粒。預(yù)混粉為重量比2：3的乳糖與微晶纖維素混合物。

作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，來那度胺需要在體內(nèi)以一定的濃度作用較長的時間才會起到良好的治療效果。同時，來那度胺具有一定的毒性，一次性攝入較大的量有可能導(dǎo)致明顯的毒副作用。因此瑞復(fù)美的推薦用法為每日一次，導(dǎo)致其在下次用藥時來那度胺的血藥濃度較低，影響治療效果。因此，為了使來那度胺在治療過程中保持一定濃度，緩釋劑型是一種很好的解決方案，但因為存在技術(shù)難度，目前尚無來那度胺的緩釋劑型產(chǎn)品上市。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供來那度胺緩釋片其及其制備方法。

本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：

來那度胺緩釋片，由緩釋層和可選的速釋層組成，其中，緩釋層同時含有活性成分來那度胺和緩釋骨架材料；速釋層不含緩釋骨架材料。

作為本發(fā)明的進一步改進，緩釋層的質(zhì)量組成如下：

來那度胺???????????0.5%～25%

緩釋骨架材料???????5%～60%

增溶劑?????????????0.5%～20%

粘合劑?????????????1%～12%

填充劑?????????????15%～80%

助流劑?????????????0.1%～5%

潤滑劑?????????????0.2%～5%。

優(yōu)選的，緩釋層的質(zhì)量組成如下：

來那度胺???????????0.5%～15%

緩釋骨架材料???????5%～50%

增溶劑?????????????0.5%～20%

粘合劑?????????????1%～12%

填充劑?????????????20%～70%

助流劑?????????????0.3%～5%

潤滑劑?????????????0.4%～3.5%。

更佳的，緩釋層的質(zhì)量組成如下：

來那度胺???????????2%～9%

緩釋骨架材料???????15%～45%

增溶劑?????????????0.75%～20%