[發明專利]一種鈰納米顆粒表面修飾方法

有效

• 申請號: 201310571171.5
• 申請日: 2013-11-13
• 公開（公告）號: CN103551567A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 楊小超;陽章友;李蓉;賀建;董世武;羅圣霖;江虹;白燕
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第三軍醫大學
• 主分類號: B22F1/00
• 分類號: B22F1/00
• 代理公司: 北京一格知識產權代理事務所(普通合伙) 11316
• 代理人: 劉佳

技術領域

本發明屬于生物醫藥化學領域，具體涉及一種鈰納米顆粒表面修飾方法，具體地說是涉及一種將BP類小分子同PEG共價結合后用于對不同方法合成的CNPs進行表面修飾的方法，特別涉及對微乳液法和高溫熱分解法合成的CNPs進行表面修飾。

背景技術

鈰納米顆粒，在本發明中將“鈰納米顆粒”又稱為“CNPs”，由于其表面Ce³⁺/Ce⁴⁺共存從而表現出類似超氧化物歧化酶（Chem.Commun.2007,1056–1058）、氧化酶（Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,2308–2312）和過氧化氫酶（Chem.Commun.2010,46,2736–2738）的酶學活性，使其在再生醫學（J.Mater.Chem.2010,20,8912-8919;Biomaterials2013,34,2194-2201）、清除自由基（Nanoscale2011,3,1411-1420;Chem.Soc.Rev.2010,39,4422-4432）及相關疾病治療（Nat.Nanotechnol.2006,1,142-150;Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,11039-11043）等方向都具有十分廣闊的應用前景。盡管應用前景較好，但現有研究大多致力于CNPs生物學效應研究，而忽略了CNPs表面修飾，因此絕大多數現有研究所使用的CNPs均未經表面修飾（Adv.Funct.Mater.2010,20,1617-162;Biomaterials2012,33,8771-8781;Nano?Lett.2005,5,2573-2577;Biomaterials2007,28,1918-1925;ACS?Nano2013,7,4855-4868）。

未經表面修飾的納米顆粒進入體內后很快發生團聚，從而導致納米顆粒非特異性的吸附生物大分子，由此形成的納米顆粒-生物大分子復合物很快被體內單核吞噬系統所識別并捕獲，納米顆粒無法到達靶標位點；此外，納米顆粒團聚還必然使其活性降低。這些局限可嚴重削弱納米顆粒的生物利用度，因此對其表面進行適當修飾極為必要。在納米顆粒表面修飾PEG是提高納米顆粒穩定性，減少單核吞噬系統捕獲納米顆粒的有效手段之一（Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,1980-1994;Nanomedicine2011,6,715-728），因此過往研究曾嘗試在CNPs表面修飾PEG，如A.S.Karakoti（J.Am.Chem.Soc.2009,131,14144-14145）等直接在PEG溶液中合成CNPs，但這種方法會有大尺寸納米顆粒生成，并且納米顆粒表面并無可進一步反應的活性功能團，難以進一步同其他功能分子連接，另外該報道未就CNPs在生理條件下的穩定性等進行研究。除此之外，L.Qi（ACS?Nano2008,2,879-888）等與A.Cimini（Acta?Biomater.2012,8,2056-2067）等也嘗試了用小分子作為PEG的錨定基團對CNPs進行PEG化研究，這些研究并未對PEG化后納米顆粒的穩定性、單核吞噬系統的捕獲等進行系統研究，因此其有效性還不能確定；最近C.K.Kim等（Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,11039-11043）將磷脂修飾到PEG上，通過磷脂同CNPs表面原有保護分子油胺之間的疏水性相互作用對納米顆粒進行PEG化，該研究雖然得到了較為穩定的PEG化的CNPs，但該方法未將納米顆粒表面原有的油胺去除，油胺為有毒物質，其進入體內后可產生不可預知的毒副作用。

雙磷酸（簡稱“BP”）化合物具有穩定性高，以及容易同鈣、銅、鐵、鈾、鎂等金屬或金屬氧化物能形成二齒甚至是多齒配體的特點（J.Control.Release.2013,167,175–188），目前已有文獻報道BP化合物用于鐵（Chem.Commun.2008,2553-2555;ACS?Nano2013,7,500–512）、磷酸鈣（J.Control.Release.2011,150,87–93）等納米顆粒表面修飾，但尚未見用BP化合物用于CNPs表面修飾的文獻報道，更未見用其作為錨定分子對CNPs進行PEG化研究的報道。

針對現有CNPs表面修飾方法存在的局限，本發明用BP化合物作為錨定基團，成功實現了CNPs表面PEG化。本發明所得到的PEG化的CNPs可在生理條件下，即高離子強度、高蛋白質濃度條件下長期穩定，并且PEG化后的CNPs被巨噬細胞識別的幾率大大降低。

發明內容