[發明專利]硫取代鬼臼毒素類衍生物及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 201310571051.5
• 申請日: 2013-11-15
• 公開（公告）號: CN103613601B
• 公開（公告）日: 2017-01-11
• 發明（設計）人: 湯亞杰;李建龍;趙巍;李紅梅
• 申請（專利權）人: 湖北工業大學
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61P35/00
• 代理公司: 北京天奇智新知識產權代理有限公司11340
• 代理人: 朱海江

技術領域

本發明涉及鬼臼毒素類衍生物及其合成方法，尤其涉及硫取代鬼臼毒素類衍生物及其合成和純化方法，本發明進一步涉及它們在制備抗腫瘤藥物中的用途，屬于鬼臼毒素類衍生物領域。

背景技術

鬼臼毒素(Podophyllotoxin)和4′-去甲基表鬼臼毒素(4′-Demethylepipodophyllotoxin)，其結構如圖1中式(Ⅰ)和(Ⅱ)所示；鬼臼毒素和4′-去甲基表鬼臼毒素是從鬼臼毒素類植物（如：小檗科植物桃兒七、山荷葉、八角蓮等）中提取的具有獨特抗腫瘤活性的天然活性先導化合物，因強烈的毒副作用和生物利用度差等缺點，限制了它們在臨床的應用。

發明內容

本發明目的之一提供一類具有良好抗腫瘤活性的硫取代鬼臼毒素類衍生物；

本發明目的之二是提供一種制備或純化上述硫取代鬼臼毒素類衍生物的方法；

本發明目的之三是將上述硫取代鬼臼毒素類衍生物應用于制備成臨床用抗腫瘤藥物。

本發明上述目的是通過以下技術方案來實現的：

一類具有抗腫瘤活性的硫取代鬼臼毒素類衍生物或其鹽，其結構式為式(Ⅴ)所示：

其中，R₁選自

R₂是氫或CH₃。

此外，式（Ⅴ）化合物的酸成鹽也當然包括在本發明的保護范圍之內，優選的，所述的酸成鹽包括鹽酸鹽或磷酸鹽等酸成鹽。

3-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑、3-巰基-5-甲基-1,2,4-三唑、2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑、2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、2-巰基吡啶、2-巰基煙酸、2-巰基-6-甲基吡啶、4-巰基吡啶、2-巰基嘧啶、4-氨基-2-巰基嘧啶、4,6-二甲基-2-巰基嘧啶、2-巰基苯并噻唑、2-巰基苯并咪唑、2-巰基苯并惡唑是具有剛性的芳香雜環化合物，如式（Ⅲ）所示，以其作為取代基團有利于鬼臼毒素和4′-去甲基表鬼臼毒素C環4位β構型的形成，3-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑、2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑和4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯的進一步磺酰胺化產物是很多具有抗腫瘤活性藥物合成的中間體，以其磺酰胺化產物作為取代基團，得到抗腫瘤活性進一步提高，毒副作用降低的鬼臼毒素類衍生物。

本發明目的之二是提供一種制備上述式(Ⅴ)化合物的方法，該方法包括以下步驟：

通過親核取代反應，將3-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑、3-巰基-5-甲基-1,2,4-三唑、2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑、2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、2-巰基吡啶、2-巰基煙酸、2-巰基-6-甲基吡啶、4-巰基吡啶、2-巰基嘧啶、4-氨基-2-巰基嘧啶、4,6-二甲基-2-巰基嘧啶、2-巰基苯并噻唑、2-巰基苯并咪唑或2-巰基苯并惡唑引入到鬼臼毒素的C環4位得到式（Ⅴ）化合物中的化合物1-14；

或者通過親核取代反應，將3-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑、3-巰基-5-甲基-1,2,4-三唑、2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、2-巰基吡啶、2-巰基煙酸、2-巰基-6-甲基吡啶、4-巰基吡啶、2-巰基嘧啶、4-氨基-2-巰基嘧啶、4,6-二甲基-2-巰基嘧啶、2-巰基苯并噻唑、2-巰基苯并咪唑或2-巰基苯并惡唑引入到4′-去甲基表鬼臼毒素的C環4位得到式（Ⅴ）化合物中的化合物19-31；

或者將化合物4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脫氧-鬼臼毒素（1）、4-S-(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5)-4-脫氧-鬼臼毒素（3）或4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脫氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（19）分別與4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯通過磺酰胺化反應，得到式（Ⅴ）化合物中的化合物15～18和化合物32～33；

或者將4′-去甲基表鬼臼毒素與2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑進行反應，將反應產物分別與4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯通過磺酰胺化反應，得到式（Ⅴ）化合物中的化合物34-35。