[發明專利]硫取代鬼臼毒素類衍生物及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 201310571051.5
• 申請日: 2013-11-15
• 公開（公告）號: CN103613601B
• 公開（公告）日: 2017-01-11
• 發明（設計）人: 湯亞杰;李建龍;趙巍;李紅梅
• 申請（專利權）人: 湖北工業大學
• 主分類號: C07D493/04
• 分類號: C07D493/04;A61P35/00
• 代理公司: 北京天奇智新知識產權代理有限公司11340
• 代理人: 朱海江

1.具有抗腫瘤活性的硫取代鬼臼毒素類衍生物或其鹽，其結構式為式(Ⅴ)所示：

其中，R₁選自

R₂是氫或CH₃。

2.一種制備權利要求1所述硫取代鬼臼毒素類衍生物的方法，該方法包括以下步驟：

通過親核取代反應，將3-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑、3-巰基-5-甲基-1,2,4-三唑、2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑、2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、2-巰基吡啶、2-巰基煙酸、2-巰基-6-甲基吡啶、4-巰基吡啶、2-巰基嘧啶、4-氨基-2-巰基嘧啶、4,6-二甲基-2-巰基嘧啶、2-巰基苯并噻唑、2-巰基苯并咪唑或2-巰基苯并惡唑引入到鬼臼毒素的C環4位；

或者通過親核取代反應，將3-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑、3-巰基-5-甲基-1,2,4-三唑、2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、2-巰基吡啶、2-巰基煙酸、2-巰基-6-甲基吡啶、4-巰基吡啶、2-巰基嘧啶、4-氨基-2-巰基嘧啶、4,6-二甲基-2-巰基嘧啶、2-巰基苯并噻唑、2-巰基苯并咪唑或2-巰基苯并惡唑引入到4′-去甲基表鬼臼毒素的C環4位；

或者將化合物4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脫氧-鬼臼毒素（1）、4-S-(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5)-4-脫氧-鬼臼毒素（3）或4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脫氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（19）分別與4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯進行磺酰胺化反應；

或者將4′-去甲基表鬼臼毒素與2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑進行反應，將反應產物分別與4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯進行磺酰胺化反應。

3.按照權利要求2所述的方法，其特征在于：所述的親核取代反應在以下條件下進行：將鬼臼毒素或4′-去甲表鬼臼毒素溶于三氟乙酸中，再加入3-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑、3-巰基-5-甲基-1,2,4-三唑、2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑、2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、2-巰基吡啶、2-巰基煙酸、2-巰基-6-甲基吡啶、4-巰基吡啶、2-巰基嘧啶、4-氨基-2-巰基嘧啶、4,6-二甲基-2-巰基嘧啶、2-巰基苯并噻唑、2-巰基苯并咪唑或2-巰基苯并惡唑，攪拌進行反應，即得。

4.按照權利要求3所述的方法，其特征在于：鬼臼毒素或4′-去甲表鬼臼毒素與3-氨基-5-巰基-1,2,4-三唑、3-巰基-5-甲基-1,2,4-三唑、2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑、2-巰基-5-甲基-1,3,4-噻二唑、2-巰基吡啶、2-巰基煙酸、2-巰基-6-甲基吡啶、4-巰基吡啶、2-巰基嘧啶、4-氨基-2-巰基嘧啶、4,6-二甲基-2-巰基嘧啶、2-巰基苯并噻唑、2-巰基苯并咪唑或2-巰基苯并惡唑的摩爾比為1:1。

5.按照權利要求2所述的方法，其特征在于，所述的磺酰胺化反應為：將化合物4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脫氧-鬼臼毒素（1）、4-S-(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5)-4-脫氧-鬼臼毒素（3）以及4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脫氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（19）或者4′-去甲基表鬼臼毒素與2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑反應的產物分別和干燥的二氯甲烷混合，加入4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯，冰浴條件下再加入三乙胺，室溫攪拌，即得。

6.按照權利要求2所述的方法，其特征在于：在磺酰胺化反應中，4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脫氧-鬼臼毒素（1）、4-S-(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5)-4-脫氧-鬼臼毒素（3）以及4-S-(3-氨基-1,2,4-三氮唑-5)-4-脫氧-4′-去甲基表鬼臼毒素（19）或者4′-去甲基表鬼臼毒素與2-氨基-5-巰基-1,3,4-噻二唑反應的產物分別與4-甲基苯磺酰氯或4-甲氧基苯磺酰氯的摩爾比為1:2。

7.按照權利要求2-6所述的方法，其特征在于：所述的攪拌為轉速為50～800轉/分鐘真空攪拌，所述的反應溫度為-20～20℃，所述的反應時間為1～6小時；優選的攪拌轉速為600轉/分鐘，優選的反應溫度為-10～10℃，優選的反應時間為1小時。