[發(fā)明專利]一種葉酸受體介導、光響應抗腫瘤藥物偶聯(lián)物及其制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310567544.1
• 申請日: 2013-11-08
• 公開（公告）號: CN103768614A
• 公開（公告）日: 2014-05-07
• 發(fā)明（設計）人: 張懷紅;孫柏旺;孫玉;倉輝;蔡照勝
• 申請（專利權(quán)）人: 鹽城工學院
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K41/00;A61P35/00
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1.一種葉酸受體介導、光響應抗腫瘤藥物偶聯(lián)物，其特征在于其結(jié)構(gòu)式：

其中FA為葉酸；

PEG為分子量范圍500～5000Da的聚乙二醇；

D為含有氨基或羥基的抗腫瘤毒性藥物，包括阿霉素、紫杉醇、甲氨喋呤、吉西他濱或5-氟尿嘧啶。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述一種葉酸受體介導、光響應抗腫瘤藥物偶聯(lián)物，其特征在于所述結(jié)構(gòu)通式中的D為阿霉素、紫杉醇、甲氨喋呤、吉西他濱或5-氟尿嘧啶。

3.權(quán)利要求1或2所述一種葉酸受體介導、光響應抗腫瘤藥物偶聯(lián)物的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

(1)將葉酸與雙端氨基聚乙二醇反應，得到葉酸功能化的單端氨基聚乙二醇；

(2)將葉酸功能化的單端氨基聚乙二醇與羧甲基香豆素反應得到主鏈末端含有香豆素光敏基團的聚乙二醇；

(3)將步驟(2)得到末端含有香豆素光敏基團的聚乙二醇與N，N’-丁二酰亞胺碳酸酯、氯甲酸乙酯、4-硝基苯氧酰氯中的一種進行酯化反應，得到一種羥基活化的光敏基團聚合物；

(4)將羥基活化的光敏基團聚合物與含氨基的抗腫瘤藥物發(fā)生親核取代反應，得到高分子藥物偶聯(lián)物。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(1)中，在二甲亞砜溶液中，采用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)和三乙胺(TEA)組合催化劑，葉酸(FA)、雙端氨基聚乙二醇NH₂-PEG-NH₂、DCC、NHS和TEA的摩爾用量為1：1：1.5：1.5：5，室溫下攪拌反應5～15小時。

5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(2)中，在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入FA-PEG-NH₂和7-羧甲基-4-羥甲基香豆素，在EDC、NHS組合催化下進行反應，它們的摩爾用量為1：1：1.5：1.5，室溫下攪拌反應5～15小時。

6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(3)中，將步驟(2)產(chǎn)物溶解在乙腈中，加入催化劑DMAP，再加入N，N’-二丁二酰亞胺碳酸酯、氯甲酸乙酯、4-硝基苯氧酰氯中的一種，在5～60℃下反應5～15小時。

7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于步驟(4)中，將步驟(3)得到的產(chǎn)物溶解在N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)中，再加入溶解有阿霉素、紫杉醇、甲氨喋呤、吉西他濱或5-氟尿嘧啶的一種和Et₃N的DMF溶液，攪拌反應5～15小時。