[發明專利]一種左炔諾孕酮中間體縮合物的制備方法

有效

• 申請號: 201310564302.7
• 申請日: 2013-11-14
• 公開（公告）號: CN103553891A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 許東新
• 申請（專利權）人: 浙江仙琚制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C45/68
• 分類號: C07C45/68;C07C49/753
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及左炔諾孕酮中間體格氏反應領域，具體涉及左炔諾孕酮中間體格氏反應完成后后處理時叔羥基在一定條件下極易水解，而發明是一種防止叔羥基脫羥的方法。

背景技術

左炔諾孕酮中間體縮合物，化學名為(E)-2-ethyl-2-(2-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-ylidene)ethyl)cyclopentane-1,3-dione.

結構式：

。

?

左炔諾孕酮（LNG)為全合成的強效孕激素，是消旋炔諾孕酮的光學活性體，活性比炔諾孕酮強1倍，約為炔諾酮的100倍。現有左炔諾孕酮中間體的格氏反應，其后處理方法是格氏反應產物先通過氯化銨飽和溶液處理，再經濃縮、萃取、水洗、脫水、過濾和再濃縮得格氏物，此后處理方法極易在后處理過程中使叔羥基脫羥造成縮合反應無法進行，嚴重影響后續的縮合反應轉化率和收率，甚至有時會完全脫羥而導致無法縮合。作為制備左炔諾孕酮、孕二烯酮、孕三烯酮等具有18乙基的中間體，其反應情況對后產品的質量及成本有較大的影響，因此，亟需一種可有效防止左炔諾孕酮中間體后處理中叔羥基脫羥的處理方法。

發明內容

針對上述現有技術存在的缺點和不足，本發明的目的旨在提供一種高效的防脫羥的左炔諾孕酮中間體的后處理方法，該方法具有生產操作條件安全方便、使格氏物水解后不易脫叔羥基，具有后處理時穩定的特點。

具體說來，發明人提供如下的技術方案：?

一種左炔諾孕酮中間體縮合物的制備方法，按下述步驟操作：

（1）制備格氏試劑

在干燥的反應罐中投入鎂屑10~15Kg和碘0.2~1Kg，再將反應體系用氮氣或用氬氣置換，再抽取四氫呋喃10至40L加入反應罐中，攪拌升溫至20~30℃引發，待穩定后再升溫至回流，再抽取四氫呋喃160~220L加溴乙烯32~35L混合抽至高位貯罐中，在回流條件下滴加溴乙烯四氫呋喃溶液，直至滴畢，繼續回流反應3~6小時，得到格氏試劑乙烯基溴化鎂.?

（2）制備左炔諾孕酮中間體縮合物

將步驟（1）的反應產物降溫到5~15℃，滴加25Kg?的6-甲氧基-1-萘滿酮和130~180L四氫呋喃配制的溶液，滴畢，在室溫下反應5小時以上，TLC檢測，反應完畢，10℃~30℃下滴加氯化銨飽和水溶液終止反應，靜置分出THF液，水層用THF萃取，合并THF液并用氯化鈉飽和水溶液洗數次，得到的THF液加入含氮的有機堿性試劑1~2.5L，再加無水硫酸鈉干燥，再經過濾、THF洗滌，得到的濾液再經減壓濃縮至無THF殘留，得到液體格氏物，直接轉到下一步反應.

將液體格氏物溶于150~200L甲醇中，再加氫氧化鉀300~350g，先將體系用氮氣置換，再攪拌加熱升溫至回流，在回流條件下，滴加20~30kg乙基D環和180~300L甲醇配制的溶液，滴畢，回流反應，TLC控制到反應完全，減壓濃縮至干，降溫至30~40℃，加乙醚溶解，過濾，乙醚洗滌，得到的濾液減壓濃縮到干，加甲醇以6-甲氧基-1-萘滿酮計1~2倍量溶解，冷卻后加縮合物種子冷凍析料，離心機過濾0~15℃甲醇洗滌，離心甩干，室溫晾干，得左炔諾孕酮中間體縮合物，

所述的左炔諾孕酮中間體縮合物結構式為：

。

本發明的反應式為：

（1），

（2）。

實驗表明，本發明可有效防止格氏水解物脫叔羥基（注：叔羥基最不穩定，該發明工藝對其它化學結構的格氏反應產物的穩定性有作用，但沒有叔羥基明顯）。格氏反應后，本發明選擇含氮的有機堿性試劑（如吡啶、三乙胺等）作為阻脫試劑,?含氮的有機堿性試劑的存在可起到防止叔羥基脫羥的作用，這是因為在堿性條件下，格氏水解物比較穩定，從而減少副產物，這樣縮合反應轉化率會大大提高。本發明的重量收率可從現有工藝的93%上升到125~136%，產品HPLC含量達到97%-99.8%。