[發明專利]一種左炔諾孕酮中間體縮合物的制備方法

有效

• 申請號: 201310564302.7
• 申請日: 2013-11-14
• 公開（公告）號: CN103553891A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 許東新
• 申請（專利權）人: 浙江仙琚制藥股份有限公司
• 主分類號: C07C45/68
• 分類號: C07C45/68;C07C49/753
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種左炔諾孕酮中間體縮合物的制備方法，其特征在于按下述步驟操作：

（1）制備格氏試劑

在干燥的反應罐中投入鎂屑10~15Kg和碘0.2~1Kg，再將反應體系用氮氣或用氬氣置換，再抽取四氫呋喃10至40L加入反應罐中，攪拌升溫至20至30℃引發，待穩定后再升溫至回流，再抽取四氫呋喃160~220L加溴乙烯32~35L混合抽至高位貯罐中，在回流條件下滴加溴乙烯四氫呋喃溶液，直至滴畢，繼續回流反應3~6小時，得到格氏試劑乙烯基溴化鎂.?

（2）制備左炔諾孕酮中間體縮合物

將步驟（1）的反應產物降溫到5~15℃，滴加25Kg?的6-甲氧基-1-萘滿酮和130~180L四氫呋喃配制的溶液，滴畢，在室溫下反應5小時以上，TLC檢測，反應完畢，10℃~30℃下滴加氯化銨飽和水溶液終止反應，靜置分出THF液，水層用THF萃取，合并THF液并用氯化鈉飽和水溶液洗數次，得到的THF液加入含氮的有機堿性試劑1~2.5L，再加無水硫酸鈉干燥，再經過濾、THF洗滌，得到的濾液再經減壓濃縮至無THF殘留，得到液體格氏物，直接轉到下一步反應，

將液體格氏物溶于150~200L甲醇中，再加氫氧化鉀300~350g，先將體系用氮氣置換，再攪拌加熱升溫至回流，在回流條件下，滴加20~30kg乙基D環和180~300L甲醇配制的溶液，滴畢，回流反應，TLC控制到反應完全，減壓濃縮至干，降溫至30~40℃，加乙醚溶解，過濾，乙醚洗滌，得到的濾液減壓濃縮到干，加甲醇以6-甲氧基-1-萘滿酮計約一倍量溶解，冷卻后加縮合物種子冷凍析料，離心機過濾0~15℃甲醇洗滌，離心甩干，室溫晾干，得左炔諾孕酮中間體縮合物，

所述的左炔諾孕酮中間體縮合物結構式為：

。

2.如權利要求1所述的一種左炔諾孕酮中間體縮合物的制備方法，其特征在于，所述的步驟（2）中含氮的有機堿性試劑包括吡啶、三乙胺、氨。

3.如權利要求1所述的一種左炔諾孕酮中間體縮合物的制備方法，其特征在于，所述的步驟（2）中合并THF液并用氯化鈉飽和水溶液洗兩次。

4.如權利要求1所述的一種左炔諾孕酮中間體縮合物的制備方法，其特征在于，所述的步驟（2）中乙醚洗滌，得到的濾液減壓濃縮到干，加甲醇溶解，其中甲醇的用量為以6-甲氧基-1-萘滿酮計1~2倍量。