[發明專利]一種伊曲康唑微丸及其制備方法與制劑

有效

• 申請號: 201310563917.8
• 申請日: 2013-11-14
• 公開（公告）號: CN103622918A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 李遠福;陳娟;顧川江
• 申請（專利權）人: 蘇州中化藥品工業有限公司
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/48;A61K9/20;A61K31/496;A61K47/32;A61K47/34;A61K47/02;A61P31/10
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 張建綱

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種伊曲康唑微丸制劑及其制備方法。

背景技術

伊曲康唑是一種合成的廣譜抗真菌藥，為三氮唑衍生物，可抑制真菌細胞膜的主要成分之一麥角甾醇的合成，從而發揮抗真菌的效應。對深部真菌感染，如芽生菌病、組織胞漿菌病、球孢子菌病，以及淺表真菌感染，如花斑糠疹、陰道念珠菌病、足癬、手癬、體癬等具有良好的治療效果，亦用于AIDS患者隱球菌病的長程治療和中性粒細胞減少癥患者真菌感染的預防。伊曲康唑，化學名為（±）-順式-4[4-[4-[4[2-（2,4-二氯苯基）-2-（1H1,2,4-三唑-1-甲基）-1,3-二氯戊環基]甲氧基]]苯基]-1-哌嗪苯基]-2,4-二氫（1-甲基丙基）-3H-1,2,4-三唑-3-酮。其結構式為：

由于伊曲康唑具有強親脂性，極難溶于水，且在pH1.0-pH12.7的水溶液中的溶解度小于4mg/L，在辛醇-水的分配系數的對數值為5，該藥物有很高的親脂性，所以采用一般制劑方法，如普通濕法制粒工藝或直混工藝，制備出的伊曲康唑成品，口服后不能及時起效。

為改善伊曲康唑的溶解度和溶出度，提高伊曲康唑口服生物利用度，現有技術中已進行了諸多的研究。

中國專利文獻CN1262682A公開了一種改進溶解性的伊曲康唑、其制備方法和含有伊曲康唑的口服藥物組合物，通過將伊曲康唑溶解在有機溶劑中，并進行溶解-誘導干燥，得到直徑為0.5-10μm的不定形形式的伊曲康唑，然后與藥用賦形劑制成各種類型的口服藥物，這種單純的將伊曲康唑溶解后，再干燥，僅是將伊曲康唑從結晶型轉變為無定形，溶出度略有增加，但遠遠達不到中國藥典（2010版）中，45分鐘溶出達80%以上的要求。

中國專利文獻CN1660841A公開了伊曲康唑鹽酸鹽及其口服固體組合物和制備方法，包括伊曲康唑鹽酸鹽和足夠量的環糊精。所述組合物的制備方法中，先將伊曲康唑制成鹽酸鹽，與足夠量的環糊精混合后，可有效改善藥物的溶出度。但是，上述方法中伊曲康唑鹽酸鹽收率很低，環糊精的包合效率低，在經濟和效率方面還存在問題。

中國專利文獻CN101002938A公開了含有伊曲康唑的口服制劑及其制備與應用，適用于吡咯抗微生物藥物，諸如伊曲康唑等口服藥物制劑，所述的口服藥物制劑含有核和藥物涂層，所述的藥物涂層含有吡咯抗微生物藥物和粘合劑，所述口服藥物制劑不含有乳劑和吸收助劑。該藥物制劑的制備方法包括（1）獲得核；（2）所述的核過篩收集具有18-20目直徑的核；（3）在有機溶劑中溶解吡咯抗真菌藥物和粘合劑，以形成藥物涂層；（4）將所述藥物涂層噴霧到具有18-20目直徑的核上。這種方法可以增加伊曲康唑的溶出，但是所用的粘合劑：聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基纖維素，羥丙甲纖維素以及甲基纖維素均為水溶性較好的粘合劑，而伊曲康唑本身水溶性很差，即使兩種成分溶解在有機溶劑，干燥后，伊曲康唑和粘合劑仍不能很好的結合，導致得到的藥物的溶出達不到中國藥典中45分鐘、溶出80%的要求。

中國專利文獻CN1853634A公開了用于口服給藥的、含有伊曲康唑的組合物，所述口服組合物含有固體分散體、滲透誘導劑和崩解劑，其中所述的固體分散體通過將伊曲康唑分散在羥丙甲纖維素和吸收促進劑的混合物中以非晶型制備。該組合物先制備成伊曲康唑分散體，再和其他輔料混合制粒、壓片。上述方法同樣存在所述固體分散體中的伊曲康唑不能與其他組分很好結合的問題，導致溶出效果不夠理想。

中國專利文獻CN102068416A公開了一種含有伊曲康唑的口服固體制劑及其制備方法，所述口服固體制劑包括伊曲康唑、纖維素類和丙烯酸樹脂類的混合物，還包括填充劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑。其中，所述纖維素為羥丙纖維素和/或羥甲基纖維素；所述丙烯酸樹脂類為聚丙烯酸樹脂Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ中的一種或幾種。然而上述口服固體制劑只適用于伊曲康唑片劑的制備，制備過程中不得不添加大量的賦形劑，如填充劑、崩解劑等，造成藥物單位時間的溶出量變小。而伊曲康唑為弱堿性藥物，pKa為3.7，僅在低pH值下（如胃酸）解離，即在胃溶的較短時間內實現快速溶出是保證較為理想的生物利用度的先決條件。在實際制備后，發現上述片劑的口服固體制劑不能保證在較短時間實現理想的溶出效果，不能很好的達到藥效。

可見，雖然目前現有技術中對含有伊曲康唑制劑的研究主要集中于增大其藥物溶出度方面，但是已有的多項研究的技術效果也表明，如何有效提高伊曲康唑藥物制劑的溶出度問題依然成為本領域亟需解決的技術難點。

發明內容