[發明專利]3,5-雙芳基甲叉基哌啶酮衍生物及其在制備降糖降脂藥物中的應用

有效

• 申請號: 201310561814.8
• 申請日: 2013-11-12
• 公開（公告）號: CN103626692A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 金永生;趙菲;仲華;周鶴洋;劉洪川
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C07D213/68
• 分類號: C07D213/68;C07D405/14;C07D409/14;A61K31/45;A61K31/4525;A61K31/4535;A61P3/10;A61P3/06;A23L1/29
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 趙青

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一類3,5-雙芳基甲叉基哌啶酮衍生物，及其在制備降糖、降脂、治療或預防糖尿病、肥胖癥的藥物或保健品中的應用。

背景技術

蛋白酪氨酸磷酸化是一種重要的調節信號轉導的翻譯后修飾方式。在體內酪氨酸的磷酸化是可逆的動態過程，其磷酸化和去磷酸化分別由蛋白酪氨酸激酶(protein?tyrosine?kinases,PTKs)和蛋白酪氨酸磷酸酯酶(protein?tyrosine?phosphatases,PTPs)來調節。PTPs是信號轉導途徑中的重要成員，在人類健康和疾病的發生發展中起著關鍵作用。

蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(protein?tyrosine?phosphatase1B,PTP1B)是最早被純化和確定生物學特征的蛋白酪氨酸磷酸酯酶。糖尿病和肥胖癥都伴隨著胰島素敏感組織中的胰島素敏感性降低即胰島素抵抗，目前實驗證據表明，PTP1B對胰島素受體及其底物的磷酸化水平起著重要的負調控作用，通過抑制PTP1B的活性，有助于提高外周組織對胰島素的敏感性。遺傳學證據表明，PTP1B基因缺失的小鼠能維持正常的生理狀態，并且能夠改善對血糖的控制并對高脂類食物誘導的肥胖有一定的抵抗能力。兩篇具有里程碑意義的文獻報道了具有PTP1B缺陷的小鼠對胰島素的具有更高的敏感性，可以顯著的提高對血糖的控制能力，并且對飲食誘導的肥胖具有明顯的抑制作用（Elchebly?M.et?al.Increased?insulin?sensitivity?and?obesity?resistance?in?mice?lacking?the?protein?tyrosine?phosphatase1B?gene.Science1999;283:1544-8.;Klaman?LD.et?al.Increased?energy?expenditure?decreased?adiposity?and?tissue-specific?insulin?sensitivity?in?protein-tyrosine?phosphatase1B?defcient?mice.Mol?Cell?Biol2000;20:5479-89.）。而且PTP1B反義寡核苷酸能夠顯著減少PTP1B酶水平的表達，從而使得血糖水平正?；岣邔σ葝u素的敏感性（Zinker?BA?et.al.,PTP1B?antisense?oligonucleotide?lowers?PTP1B?protein,normalizes?blood?glucose,and?improves?insulin?sensitivity?in?diabetic?mice.Proc?Natl?Acad?Sci?USA2002;99:11357-62.;Gum?RJ?et?al.,Reduction?of?protein?tyrosine?phosphatase1b?increases?insulin-dependent?signaling?in?ob/ob?mice.Diabetes2003;52:21-8）。因此，PTP1B是一個有效的治療糖尿病和肥胖癥等胰島素抵抗類疾病的藥物作用靶點，尋找具有成藥性的高活性抑制劑對于糖尿病和肥胖癥等疾病的治療中有著廣闊的應用前景。

到目前為止，有少量文獻或專利公開3,5-雙芳基甲叉基哌啶酮衍生物的具有抗腫瘤、抗炎（Swagatika?Das?et.al.,Europ?J?Med?Chem,2013,64:321-328；Martina?Bazzaro?et.al.,J?Med?Chem.2011,54:449-456;Babasaheb?Yadav?et.al.,Bioorg?Med?Chem,2010,18:6701–6707;PCT專利申請WO2012021692A1，發明名稱為CURCUMIN?ANALOGS?AND?METHODS?OF?USE?THEREOF；中國專利申請CN201110139209.2，發明名稱為“新型成纖維細胞生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑”，公開號CN102293770A；中國專利申請CN201310032627.0，發明名稱為“一種（3E，5E）-3,5-雙哌啶-4-酮類似物及其制備方法與應用”，公開號CN103044322A）。前述的中國專利申請CN201310032627.0中公開了一種3,5-二(2，6-二鹵代苯亞甲基)-哌啶-4-酮類衍生物具有11β-HSD1抑制作用。

本技術領域一直致力于尋找新的3,5-雙芳基甲叉基哌啶酮衍生物，能夠具有抑制PTP1B的活性，進一步開發成為降糖、降脂、治療或預防糖尿病、肥胖癥的藥物或保健品。