[發明專利]回陽救逆和防治慢性心衰的組合物、藥物及制備方法

有效

• 申請號: 201310561195.2
• 申請日: 2013-11-12
• 公開（公告）號: CN103550747A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 易進海;黃志芳;陳燕;劉玉紅;劉云華
• 申請（專利權）人: 四川省中醫藥科學院
• 主分類號: A61K36/9068
• 分類號: A61K36/9068;A61P9/04;A61P9/00
• 代理公司: 成都立信專利事務所有限公司 51100
• 代理人: 濮家蔚

技術領域

本發明涉及一種天然藥物成分的組合物，具體講是一種具有回陽救逆和防治慢性心衰作用的組合物、相應的藥物及制備方法。

背景技術

????附子是一味具有回陽救逆，補火助陽之功效的重要藥材，用于亡陽虛脫，肢冷脈微，心陽不足，胸痹心痛等。同時附子也為有毒中藥，主要劇毒性成分為雙酯型生物堿（烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿）。關于附子回陽救逆的有效成分目前尚不清楚，有報道附子中的新烏頭原堿、次烏頭原堿、去甲烏藥堿、氯化甲基多巴胺、去甲豬毛菜堿、尿嘧啶、附子苷等水溶性成分具有強心和/或升壓的作用。以附子為主藥組成的古方有參附湯（人參、附子）、四逆湯（附子、干姜、甘草）、人參四逆湯（人參、附子、干姜、甘草）等，具有回陽、益氣、固脫之功效，用于元氣大虧，陽氣暴脫，防治慢性心衰等作用。人參則具有大補元氣，復脈固脫，補脾益肺，生津養血，安神益智之功效，主要有效成分為人參皂苷。

歷代醫家及本草著作皆言附子“有毒”或“有大毒”，用之不當，易出現嚴重的毒副作用。因此現代臨床湯劑一般使用制附子，且要久煎減毒。在成品藥物制劑中一般也使用制附子入藥。附子的毒性與雙酯型生物堿結構中的酯鍵直接相關，已有研究報道，雙酯型生物堿在酸性條件下穩定，在堿性條件下不穩定而生成單酯型生物堿和烏頭類原堿，使毒性降低。

公開號為CN1823933A、CN1891265A、CN1660283A、CN1689593A、CN1493331A、CN?1951432A等中國專利文獻中已分別報道了以不同方式制備得到的人參皂苷和附子提取物為有效成分制備的組合物。其中，對藥用原料附子分別有采用酸水、水或乙醇提取，或進一步應用樹脂分離純化，得到附子提取物或總生物堿，其通常都不同程度地含有雙酯型生物堿毒性成分。

公開號?CN101940778A中國專利報道了附子總生物堿和干姜提取物的組合物，其中，總生物堿含量以烏頭堿計為127.6mg/ml，提示該組合物中含有雙酯型生物堿。公開號CN102552861A中國專利報道了人參四逆顆粒劑的提取工藝，由人參、附子、甘草、干姜組成，因甘草的主要有效成分為甘草酸，它具有與人腎上腺皮質激素醛固酮相似的作用，長期/大劑量服用后可引起“假性醛固酮增多癥”，尿量減少和體內水分儲存量增加導致水腫，身體積存過量的鈉引起高血壓，血鉀流失過多引起低血鉀癥，導致心律失常，故長期使用對慢性心衰患者有不利的負面影響。申請人深入研究發現，由于藥用原料附子（制附子和/或生附子）的自身特點，特別是制附子，以普通水按常規方式煎煮后，其水煎液均呈酸性甚至較強的酸性，因此水煎液中的雙酯型生物堿較穩定，即使長時間煎煮，不僅去毒效果并不理想，還易造成有益成分的損失。因雙酯型生物堿具有明顯的心臟毒性，故這些含有雙酯型生物堿的附子組合物都存在一定的毒性和安全隱患，也影響了藥物療效的發揮和安全性。

發明內容

????針對上述情況，本發明提供了一種更有效、更安全的具有回陽救逆和防治慢性心衰作用的組合物，并進一步提供以該組合物作為有效成分的相應的藥物及相應的制備方法。

????本發明回陽救逆和防治慢性心衰的組合物，是由人參皂苷提取物、不含雙酯型生物堿的附子提取物和干姜提取物組成，以其提取原料重量份計的比例為人參或紅參:附子:干姜=1:(1~5):(1~5)，優選的比例是人參或紅參:附子:干姜=1:(2~3):(1~2)，更好的比例為人參或紅參:附子:干姜=1:2:1。

上述組合物中所說提取原料中的附子，一般可以為生附片、黑附片、白附片、淡附片或蒸附片等生藥附子或其各種相應的炮制品，和/或飲片中的任一種。

本發明上述組合物的制備方法，是由分別得到的人參皂苷提取物、附子提取物和干姜提取物按所說比例混合而成。其中所說的各類提取物可分別采用下述方式得到：

a、人參皂苷提取物：將藥用原料人參或紅參用含醇體積比為0~80%的乙醇-水混合溶劑提取后，提取液用大孔吸附樹脂吸附和水洗除雜后，用含醇體積比50~80%的乙醇洗脫，收集洗脫液并除去溶劑，得到人參皂苷提取物。

b、不含雙酯型生物堿的附子提取物：藥用原料附子在維持pH值6.5~9的條件下水煎煮，收集煎煮液后按下述方式之一處理：

方式1：煎煮液中加入乙醇，使其含醇體積比達50~85%靜置沉淀，固液分離，收集液體并除去溶劑，得到所說的附子提取物；

方式2：煎煮液用大孔吸附樹脂吸附和水洗除雜后，用50~90%的乙醇洗脫，收集洗脫液并除去溶劑，得到附子提取物。

c、干姜提取物按下述任一方式得到：