[發明專利]一鍋法合成含氟的嘧啶類化合物的方法

無效

• 申請號: 201310557467.1
• 申請日: 2013-11-08
• 公開（公告）號: CN103601686A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發明（設計）人: 劉艷營;李雨;宮本海;王鶴;王榮良
• 申請（專利權）人: 大連九信生物化工科技有限公司
• 主分類號: C07D239/38
• 分類號: C07D239/38;C07D239/34;C07D239/26
• 代理公司: 大連星海專利事務所 21208
• 代理人: 花向陽

技術領域

本發明涉及一種一鍋法合成含氟的嘧啶類化合物的方法,屬于藥物化學領域。

背景技術

含氟的嘧啶化合物一方面是合成除草劑含氟磺草胺類農藥的重要中間體，含氟類的磺草胺是內吸傳導型除草劑，可以傳導至雜草全株，因而殺草徹底，不會復發。在低溫下藥效穩定，即使是在低溫下仍能保證穩定藥效，這一點是其他不含氟磺草胺類除草劑無法比擬的。另一方面，5-氟尿嘧啶及其衍生物是醫藥或醫藥中間體，廣譜應用于抗腫瘤、抗癌用藥的合成。

降低含氟類嘧啶化合物的工業合成成本對于農藥及醫藥的合成都具有重要意義。

含氟的嘧啶類化合物的通式如下式（1）所示：

R₁為OH；R₂為H，OH，SH，-OCH₃，–OCH₂CH₃，-SCH₃。

其類似結構化合物合成工藝已有報道，例如Tetrahedron?Letters，1980，4605-4606中提到下式（2）所示的化合物制備式（1）所示化合物的方法。

其中式（1）所示化合物以尿嘧啶（2）為原料，乙醇或者甲醇做溶劑，加入少許乙酸，室溫下通入氟氣，直接氟化而得。

然而，上述方法的收率通常只有40-50%，會產生大量三廢，氟氣的腐蝕性特別強，對設備強度要求特別高，工業化生產中潛在的危險性較大。

發明內容

本發明旨在克服現有制備含氟嘧啶化合物收率較低，環境污染大，原料危險的缺陷，提供一種一鍋法合成含氟的嘧啶化合物的方法，該方法原料成本低，工藝條件簡單易操作，產品收率較高。

本發明采用的技術方案是：一種一鍋法合成含氟的嘧啶類化合物的方法,在氮氣保護下向1000mL四口燒瓶中加入原料，原料中的甲酸酯化合物與含氟酯化合物的摩爾比為1-3：1，降溫至0-5℃，分批次加入含堿的芳烴溶劑，加完后升溫至25℃，反應3h，反應液變成淡黃色渾濁液；在氮氣保護下，向所述1000mL四口燒瓶中的淡黃色渾濁液依次加入所述堿、醇溶劑，降溫至0-5℃，開始加入脲酸鹽化合物和醇溶劑，脲酸鹽與所述含氟酯的摩爾比為0.5-1：1，加完后升溫至25-45℃，繼續反應3-5h,停止反應，減壓濃縮溶劑，加入去離子水打漿攪拌，用濃鹽酸調至pH為4-5，有白色固體析出，過濾，干燥，得含氟的嘧啶類化合物固體。

所述原料中的酯化合物為甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯中的一種；所述原料中的含氟酯化合物為氟乙酸甲酯、氟乙酸乙酯中的一種；

所述脲酸鹽化合物為O-甲基異脲硫酸鹽、S-甲基異硫脲硫酸鹽、S-乙基異硫脲硫酸鹽、O-甲基異脲硫酸單甲酯鹽、O-甲基異脲鹽酸鹽中的一種。

所述堿為甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、金屬鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉。

所述苯溶劑為甲苯、二甲苯中的一種或兩種；所述醇溶劑為甲醇、乙醇中的一種或兩種。

本發明的有益效果是：該方法將縮合與環合反應合為一步反應，減少了單元操作，制備過程簡單，適合大規模工業化生產。所涉及的原料均易得，反應條件溫和易控制。

具體實施方式

本發明提供了一種含氟的嘧啶化合物的合成方法，該化合物的通式如式（1）所示：

其中，R₁為OH；R₂為H，OH，SH，-OCH₃，–OCH₂CH₃，-SCH₃。

所述式（1）所示的含氟的嘧啶化合物為5-氟尿嘧啶，2-甲氧基-5-氟尿嘧啶，2-甲巰基-5-氟尿嘧啶，4-甲氧基-5-氟尿嘧啶，2-巰基-5-氟尿嘧啶，4-巰基-5-氟尿嘧啶，4-甲巰基-5-氟尿嘧啶等。

根據本發明提供的所述方法，所述反應條件包括：反應溫度0-80℃，反應時間優選為1-5h，以反應中用到的含氟酯為1eq，反應中用到的酯，堿，脲酸鹽所用量分別為1-3eq；1-3eq；0.5-1eq。優選反應條件包括：反應溫度25-45℃，反應時間3-5h，反應中用到的酯，堿，脲酸鹽用量為1.5-2.5eq；1-2eq；0.5-0.8eq。

根據本發明提供所述方法，所述堿可以為甲醇鈉，乙醇鈉，叔丁醇鉀，金屬鈉，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化鈉中的一種或多種。