[發(fā)明專利]啶氧菌酯的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310556980.9
• 申請日: 2013-11-11
• 公開（公告）號: CN103626691A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張小兵;黃秀根;李碧澄;汪青松;葉光武;趙澤彬
• 申請（專利權(quán)）人: 上海禾本藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D213/64
• 分類號: C07D213/64
• 代理公司: 上海脫穎律師事務(wù)所 31259
• 代理人: 李強(qiáng)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種本發(fā)明涉及殺菌劑啶氧菌酯的制備方法。

背景技術(shù)

甲氧基丙烯酸酯類(strobilurins)殺菌劑是一類低毒、高活性和廣譜性的內(nèi)吸性殺菌劑,具有保護(hù)、治療和鏟除作用。該類殺菌劑對于子囊菌綱、擔(dān)子菌綱、半知菌綱和卵菌綱等均有良好的活性,通過莖葉處理、種子處理在谷物、水稻、葡萄、馬鈴薯、蔬菜、果樹、豆類以及其它作物上使用，能防治多種作物的白粉病、銹病、霜霉病和稻瘟病等病害。甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑以其獨(dú)特的作用機(jī)制、對環(huán)境極其友好的態(tài)度，幾乎覆蓋了全球主要?dú)⒕鷦┦袌觥Ｄ壳耙延胁幌?0個strobilurins類殺菌劑活躍在國際市場上，其中一些品種已成為大型農(nóng)藥公司利潤排行榜中舉足輕重的明星產(chǎn)品。

啶氧菌酯同樣屬于線粒體呼吸抑制劑，即通過在細(xì)胞色素b和c1間電子轉(zhuǎn)移抑制線粒體的呼吸。防治對14-脫甲基化酶抑制劑、苯甲酰胺類、三羧酰胺類和苯并咪唑類產(chǎn)生抗性的菌株有效。啶氧菌酯一旦被葉片吸收，就會在木質(zhì)部中移動，隨水流在運(yùn)輸系統(tǒng)中流動；它也在葉片表面的氣相中流動并隨著從氣相中吸收進(jìn)入葉片后又在木質(zhì)部中流動。無雨條件下用啶氧菌酯[250g（a.i.）/hm2]噴霧處理的作物和將同樣噴霧處理后2h的作物暴露于降雨量為lOmm、長達(dá)lh進(jìn)行比較，結(jié)果表明兩者對大麥葉枯病的防治效果是一致的。正是由于啶氧菌酯的內(nèi)吸活性和熏蒸活性，因而施藥后，有效成分能有效再分配及充分傳遞，因此啶氧菌酯比商品化的嘧菌酯和肟菌酷有更好的治療活性。

目前文獻(xiàn)報(bào)道合成啶氧菌酯的制備方法主要有：

（1）以鄰甲基苯乙酸甲酯為原料，用甲醇鈉或者氫化鈉為堿與甲酸酯作用，再用硫酸二甲酯或其它醚化試劑得到中間體2-（2-甲基苯基）-3-甲氧基丙烯酸甲酯。經(jīng)甲基鹵代，再與6-三氟甲基-2-羥基吡啶縮合得到啶氧菌酯。EP0278595、US4822908、US5268488、US6162945、CN93117232和CN200810155355描述了主要中間體2-（2-鹵代甲基苯基）-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制備方法，其中EP0278595描述了該類化合物的合成的一般方法。

本方法雖然原料易得，但是總收率不高，三廢較多。

（2）WO1997001538公開了一種制備啶氧菌酯的方法，6-三氟甲基-2-羥基吡啶用堿金屬氫氧化物（如NaOH，KOH和LiOH）或者堿金屬鹽(如K₂CO₃，Na_CO₃和Li₂CO₃)等處理為吡啶醇的鹽，催化劑使用冠醚，然后用碘化物作催化劑與（2-鹵代甲基苯基）乙酸甲酯縮合得到關(guān)鍵中間體2-（6-三氟甲基吡啶-2-氧基甲基）苯基乙酸甲酯，再用甲酸酯和合適的堿甲酰化，最后用硫酸二甲酯或其它試劑醚化得到啶氧菌酯。其中（2-鹵代甲基苯基）乙酸甲酯由3-異色酮用氯化亞砜、溴化亞砜或者氯化氫（溴化氫）/甲醇作用制備，參見相關(guān)專利，US6048998和US5886211。

（3）WO1997012864公開了一種制備關(guān)鍵中間體2-（6-三氟甲基吡啶-2-氧基甲基）苯基乙酸甲酯的方法，3-異色酮用氫氧化鈉處理成雙鈉鹽，共沸帶水后加入N-甲基吡咯烷酮（NMP）作為溶劑與2-氯-6-三氟甲基吡啶反應(yīng)，然后用硫酸二甲酯醚化得到產(chǎn)品，反應(yīng)收率總體偏低，最好收率僅62%，而且產(chǎn)物含量只有32.3%，需要柱層析才能得到純品，不具備工業(yè)化價值。

發(fā)明人經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，以上制備方法中，導(dǎo)致啶氧菌酯的產(chǎn)率低的一個原因是化合物化合物（IV）2-[2′-（6′-三氟甲基吡啶-2-氧基）甲基]苯基乙酸甲酯的產(chǎn)率低，其直接影響了最終產(chǎn)品的收率。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種收率高的啶氧菌酯的制備方法。

為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

啶氧菌酯的制備方法，其特征在于，通過以下步驟制備：

1）將化合物（I）3-異色酮溶于甲醇和第一惰性溶劑中，冷卻至10以下，滴加鹵化試劑，反應(yīng)后得到化合物（III）（2-鹵代甲基苯基）乙酸甲酯；

2）將化合物（II）6-三氟甲基-2-羥基吡啶轉(zhuǎn)化為鈉鹽，在極性溶劑中與季銨鹽反應(yīng)，然后加入化合物（III）（2-鹵代甲基苯基）乙酸甲酯，反應(yīng)得到化合物（IV）2-[2′-（6′-三氟甲基吡啶-2-氧基）甲基]苯基乙酸甲酯；