[發(fā)明專利]一種β-蒿甲醚的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310556955.0
• 申請日: 2013-11-12
• 公開（公告）號: CN103554127A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張鵬;錢紹剛;胡猛;王一興
• 申請（專利權(quán)）人: 上海佰納醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D493/20
• 分類號: C07D493/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)或藥物化學(xué)領(lǐng)域中一種化合物的制備方法，具體涉及一種β-蒿甲醚的制備方法。

背景技術(shù)

瘧疾，俗稱打擺子、打老張，是一種由瘧原蟲造成的全球性急性寄生蟲傳染病，通過瘧蚊傳播。獨(dú)特癥狀為間歇性發(fā)冷發(fā)熱。世界范圍內(nèi)，呈現(xiàn)臨床癥狀的病例每年就在3億到5億之間，每年因患瘧疾死亡的人數(shù)在一到三百萬之間，其中大部分為兒童。兒童、孕婦、旅游者和各地的新移民對本地流行的瘧原蟲免疫力較差，故是易患瘧疾的高危人群。瘧疾主要的流行地區(qū)是非洲中部、南亞、東南亞及南美北部的熱帶地區(qū)，這其中又以非洲的疫情最甚。

瘧疾尚無疫苗，但有幾種藥物可以預(yù)防和治療瘧疾。口服或肌肉注射奎寧是一種有效方法；20世紀(jì)中期以后也出現(xiàn)了一些新的藥物，中國科學(xué)家研制的青蒿素、蒿甲醚、青蒿琥酯、雙氫青蒿素有很好的抗瘧疾效果，而其中蒿甲醚類衍生物治療效果最佳。

蒿甲醚有兩個(gè)異構(gòu)體，分別為α-蒿甲醚和β-蒿甲醚，其中β-蒿甲醚抗瘧疾活性最優(yōu)。目前β-蒿甲醚的合成方法主要有兩種，一種是以青蒿素為原料一鍋法合成β-蒿甲醚，此方法雖然省去了一些處理的步驟，但總體來說合成的粗品蒿甲醚中α-蒿甲醚的含量較高，純化后得到雖然得到純度較高的β-蒿甲醚，但是收率一般較低，在80％左右。

而另一種方法是以青蒿素為原料先合成較高純度的雙氫青蒿素，而后由雙氫青蒿素合成β-蒿甲醚。由雙氫青蒿素合成β-蒿甲醚的方法主要分為兩種，一種加入醚化試劑原甲酸三甲酯等來合成，另一種不加入醚化試劑；兩種方法共同點(diǎn)是它們都需要加入三氟化硼乙醚、對甲苯磺酸或甲磺酸等有機(jī)酸做催化。此方法所得粗品蒿甲醚中α-蒿甲醚的含量雖然較低，但操作繁瑣需要濃縮后多次結(jié)晶才可達(dá)到純的合格產(chǎn)品。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種β-蒿甲醚的制備方法，該制備方法有效的抑制了反應(yīng)中異構(gòu)體α-蒿甲醚的產(chǎn)生，且可以使醚化反應(yīng)溫和的進(jìn)行，后處理簡單，純度高，所制備的β-蒿甲醚粗品的純度均高于99％，再經(jīng)過一步重結(jié)晶即可達(dá)到99.8％以上的純度，克服了目前制備β-蒿甲醚的不足。

本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)：

一種β-蒿甲醚的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

①將雙氫青蒿素加入反應(yīng)容器中，并加入溶劑醇將其溶解，得雙氫青蒿素的醇溶液；

②將步驟①中所述雙氫青蒿素的醇溶液的溫度降至0～5℃，并在此溫度下加入醚化試劑；

③再在0～20℃下將酸的醇溶液滴加到步驟②中所述的體系中，滴加完畢后，在0～30℃下反應(yīng)2～4小時(shí)；所述反應(yīng)體系的Ph值為1～3；

④在步驟③中所述的反應(yīng)完畢的體系中加水，體系析出固體，過濾，得固體，固體用水洗2～4次，得化合物；

⑤將步驟④中所述的化合物在35-45℃下烘干至恒重，得所述的β-蒿甲醚，所述β-蒿甲醚的純度在99％以上。

進(jìn)一步地，步驟①中所述的溶劑醇為甲醇、乙醇或異丙醇。

進(jìn)一步地，步驟①中所述的雙氫青蒿素與醚化試劑的摩爾比為1.0：1.5～2.5。

進(jìn)一步地，步驟①中所述的醚化試劑為原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯或原丙酸三甲酯。

進(jìn)一步地，步驟③中所述的酸為硫酸、鹽酸或高氯酸。

進(jìn)一步地，所述硫酸為98％硫酸。

進(jìn)一步地，步驟③中所述的反應(yīng)溫度為15～20℃。

進(jìn)一步地，所述雙氫青蒿素與酸的摩爾比為1：0.005～0.1。

進(jìn)一步地，步驟⑤中所述的β-蒿甲醚再經(jīng)過一步重結(jié)晶，得到純度為99.8％以上的β-蒿甲醚。

本發(fā)明提供了一種β-蒿甲醚的制備方法，該制備方法主要有以下有益效果：

①該制備方法通過用雙氫青蒿素為原料進(jìn)行分步合成β-蒿甲醚，有效的抑制了反應(yīng)中異構(gòu)體α-蒿甲醚的產(chǎn)生；

②該反應(yīng)體系中通過加入少量的酸做催化劑來控制體系的Ph值，可以使醚化反應(yīng)比較溫和；

③該方法后處理簡單、操作簡單且效率高，反應(yīng)結(jié)束后加入一定量的水，在體系中便直接析出β-蒿甲醚粗品，其純度均高于99％；弱將該粗品再通過一步重結(jié)晶即可達(dá)到99.8％以上的純度，單個(gè)雜質(zhì)均小于0.1％的純度；

④本發(fā)明所述的制備方法節(jié)省人力、時(shí)間且效率高，具有重要的應(yīng)用前景。

具體實(shí)施方式