[發明專利]一種2-鹵代-5-三氟甲基芐醇化合物的制備方法

有效

• 申請號: 201310556435.X
• 申請日: 2011-08-02
• 公開（公告）號: CN103570499A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發明（設計）人: 邵鴻鳴;俞傳明;李乙軍;林嬌華;施湘君;馬光波;戴會彬;舒祝金;羅軍輝
• 申請（專利權）人: 浙江永太科技股份有限公司
• 主分類號: C07C33/46
• 分類號: C07C33/46;C07C29/09
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及新型CETP抑制劑醫藥中間體技術領域，具體涉及2-鹵代-5-三氟甲基芐醇化合物的制備方法領域。

背景技術

根據世界衛生組織發表的《2002年世界衛生報告》，心腦血管疾病已成為人類健康的第一大敵人。全世界每年有1600萬人死于心腦血管疾病，占總死亡人數的50%以上。由于人口平均年齡的增加以及肥胖癥和糖尿病的流行，死亡人數將會逐年增加。目前，治療心血管疾病的他汀類降膽固醇類藥物（statin），雖然能通過降低LDL-膽固醇降低冠心病的發病率，但是對增加HDL-膽固醇幾乎不起作用。而CEPT抑制劑不但能夠增加HDL-膽固醇，并且可以有效降低冠心病（CHD）和動脈粥樣硬化等情況的發生。

2-鹵代-5-三氟甲基芐醇化合物是CEPT抑制劑藥物的重要中間體，在德國默克公司的專利CN101212966A中報道的一類新型CEPT抑制劑藥物的制備方法中有著顯著應用。目前，關于合成2-鹵代-5-三氟甲基芐醇的專利報道很少，有專利WO2007081570A2中由2-鹵代-4-三氟甲基苯胺與氰化物反應得到2-氨基-5-三氟甲基芐腈，再由鹵代反應得到2-鹵代-5-三氟甲基芐腈，然后水解得到2-鹵代-5-三氟甲基苯甲酸，最后還原得到2-鹵代-5-三氟甲基芐醇。該方法反應步驟較長，反應難度大收率低，原子經濟性差，且氰化物的使用給生產帶來了安全隱患。

發明內容

本發明的目的是提供一種高收率，低污染、工藝路線簡單的2-鹵代-5-三氟甲基芐醇化合物的制備方法。為此，本發明采用以下技術方案，它通過以下反應步驟實現：

（1）、式（Ⅱ）的4-鹵代三氟甲苯與多聚甲醛、氯化劑進行氯甲基化反應，得到式（Ⅲ）的2-鹵代-5-三氟甲基芐氯；

（2）、式（Ⅲ）的2-鹵代-5-三氟甲基芐氯與有機酸在縛酸劑和溶劑存在下進行酯化反應，得到式（Ⅳ）的2-鹵代-5-三氟甲基有機酸芐酯；

（3）、式（Ⅳ）的2-鹵代-5-三氟甲基有機酸芐酯與酸性或堿性的水溶液進行水解反應，得到式（Ⅰ）的2-鹵代-5-三氟甲基芐醇；

其中式（I）、式（II）、式（III）和式（IV）的結構式如下所示：

式（I）的結構式：

式（II）的結構式：

式（III）的結構式：

式（IV）的結構式：

其中X為F、Cl、Br或I，R₁為氫原子或碳原子為1-3的烷基；步驟（1）中所述的氯化劑選自氯化氫、氯磺酸、氯甲醚、雙氯甲醚、氯甲基烷基醚、氯甲基三甲基硅烷、氯甲氧基乙酰氯；步驟（2）中所述的有機酸為選自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸；步驟（2）中所述的敷酸劑選自有機酸堿金屬鹽、堿金屬碳酸鹽、三乙胺、吡啶、三丁胺。

作為本發明一個優選實施方案，步驟（1）中氯甲基化反應所用的氯化劑優選為氯化氫。

作為本發明一個優選實施方案，步驟（1）中所述的4-鹵代三氟甲苯與多聚甲醛、氯化劑的摩爾比為1：（0.5～5.0）：（0.5～6.0），多聚甲醛以單體甲醛的摩爾數計，反應溫度為0～100℃。

作為本發明一個優選實施方案，步驟（1）中所述的4-鹵代三氟甲苯與多聚甲醛、氯化劑的摩爾比優選為1：（1.0～2.5）：（1.0～3.0），多聚甲醛以單體甲醛的摩爾數計，反應溫度優選為20～60℃。

作為本發明一個優選實施方案，步驟（2）中酯化反應所用的有機酸優選為乙酸。

作為本發明一個優選實施方案，步驟（2）中酯化反應所述的敷酸劑優選為堿金屬有機酸鹽。

作為本發明一個優選實施方案，步驟（2）中酯化反應在溶劑存在下進行，所述的溶劑為有機酸、乙腈、四氫呋喃的一種或者兩種以上的混合物。

作為本發明一個優選實施方案，步驟（2）中酯化反應所用的溶劑優選為有機酸。

作為本發明一個優選實施方案，步驟（2）中所述的2-鹵代-5-三氟甲基芐氯與有機酸、溶劑、縛酸劑的摩爾比為1：（1.0～3.0）：（1.0～10.0）：（0.5～5.0），反應溫度為50～200℃。

作為本發明一個優選實施方案，步驟（2）中所述的2-鹵代-5-三氟甲基芐氯與有機酸、溶劑、縛酸劑的摩爾比優選1：（1.5～2.0）：（3.0～5.0）：（1.0～2.0），反應溫度優選為80～160℃。

作為本發明一個優選實施方案，步驟（3）中水解反應是在酸性條件下進行，所述的酸選自硫酸、鹽酸、醋酸，優選為硫酸。