[發明專利]Bitopertin的新合成方法及其中間體

在審

• 申請號: 201310554453.4
• 申請日: 2013-11-08
• 公開（公告）號: CN104628679A
• 公開（公告）日: 2015-05-20
• 發明（設計）人: 楊相平;張桂森;朱永超;王淑華;曹旭東
• 申請（專利權）人: 江蘇恩華藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D295/192
• 分類號: C07D295/192;C07D295/205;C07D213/74
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

技術領域

本發明屬于有機化學領域，具體涉及Bitopertin的新合成方法，以及在合成過程中出現的重要中間體。

背景技術

Bitopertin的化學名稱是(S)-[4-(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]-[5-甲磺?；?2-(2,2,2-三氟-1-甲基-乙氧基)苯基]甲酮，是一種甘氨酸轉運體1抑制劑，在專利WO2005/014563中有描述。甘氨酸轉運體1抑制劑可用于治療精神分裂癥、早發性癡呆、抑郁癥等。Bitopertin的適應癥是精神分裂癥（Emmanuel?Pinard等，J.Med?Chem?2010,53,4603-4614）。

據文獻報道，Bitopertin有如下兩種制備方法。

方法一：在專利WO2005/014563中，采用以下路線合成Bitopertin。

方法一的主要缺點有：（1）制備化合物9需要對化合物8進行HPLC手性分離；（2）制備目標化合物Bitopertin時需要進行柱層析，不適合工業化生產；（3）路線長，總收率低。

方法二：在專利WO2008107334中，采用以下路線合成Bitopertin。

方法二克服了方法一的諸多缺點，但還存在一些缺陷，主要為：化合物10在與哌嗪進行取代反應時不可避免生成雙取代雜質，即1,4-雙(3-氟-5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪，從而在目標產物中引入相關雜質。

發明內容

本發明的目的是提供一種可應用于制備Bitopertin的式（II）化合物。

本發明的另一目的是提供一類式（II）化合物的中間體化合物。

本發明的另一目的是提供一種式（II）和式（III）化合物的制備方法。

本發明的另一目的是提供一種應用式（II）化合物制備Bitopertin的方法。

本發明的目的可以通過以下措施達到：

一種結構如式（II）所示的化合物或其鹽，以及結構如式（III）所示的式（II）化合物的中間體化合物，

其中，R為C_1～8烴氧基羰基或任意取代的芐基，其取代基為C_1～4烷基或芳基。

優選的，C_1～8烴氧基羰基選自叔丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、芐氧羰基或苯氧羰基。進一步優選的，R為叔丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、芐氧羰基、苯氧羰基或芐基。

本發明化合物的鹽是指該化合物在藥學上可接受的鹽，其表示保留母體化合物的生物有效性和性質的那些鹽。這類鹽包括：

（1）與酸成鹽，通過母體化合物的游離堿與無機酸或有機酸的反應而得，無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亞硫酸和高氯酸等，有機酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、環戊烷丙酸、羥乙酸、丙酮酸、草酸、（D）或（L）蘋果酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、γ-羥基丁酸、甲氧基苯甲酸、鄰苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、肉桂酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、天冬氨酸、硬脂酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。

（2）存在于母體化合物中的酸性質子被金屬離子代替或者與有機堿配位化合所生成的鹽，金屬例子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子，有機堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺、奎寧等。

本發明公開了一種式（III）化合物的制備方法：化合物9通過氯代反應得到化合物17，化合物17再與化合物20反應，得到化合物（III），

其中，R的定義如上所述。

進一步的，在氯代反應中化合物9在氯化試劑作用下于20～200℃下進行氯代反應，得到化合物17；其中氯化試劑可選自氯化亞砜或草酰氯，氯化試劑的用量可以為化合物9的2～8倍（體積質量比，ml/g），其反應溶劑可選擇甲苯、二氯甲烷等中的一種或幾種。

進一步的，在化合物17與化合物20的反應中，二者在堿性條件下于-20～40℃下進行反應，得到化合物（III）；其中所述堿可選自三乙胺、吡啶、氫氧化鈉或碳酸鈉，優選三乙胺；堿的用量可以為化合物20質量的1～5倍，優選1～2倍；其反應溶劑可選擇二氯甲烷、甲苯等，優選采用二氯甲烷。

本發明還公開了一種式（II）化合物的制備方法：以式（III）化合物為原料，脫去其中的R保護基團，得到式（II）化合物。