[發明專利]Bitopertin的新合成方法及其中間體

在審

• 申請號: 201310554453.4
• 申請日: 2013-11-08
• 公開（公告）號: CN104628679A
• 公開（公告）日: 2015-05-20
• 發明（設計）人: 楊相平;張桂森;朱永超;王淑華;曹旭東
• 申請（專利權）人: 江蘇恩華藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D295/192
• 分類號: C07D295/192;C07D295/205;C07D213/74
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤

1.一種結構如式（II）所示的化合物或其鹽，

2.一種結構如式（III）所示的化合物，

其中，R為C_1～8烴氧基羰基或任意取代的芐基，其取代基為C_1～4烷基或芳基。

3.根據權利要求2所述的化合物，其特征在于其中R為叔丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、芐氧羰基、苯氧羰基或芐基。

4.權利要求2所述化合物的制備方法，其特征在于化合物9通過氯代反應得到化合物17，化合物17再與化合物20反應，得到化合物（III），

其中，R為C_1～8烴氧基羰基或任意取代的芐基，其取代基為C_1～4烷基或芳基。

5.根據權利要求4所述的制備方法，其特征在于化合物9在氯化試劑作用下于20～200℃下進行氯化反應，得到化合物17；化合物17與化合物20在堿性條件下于-20～40℃下進行反應，得到化合物（III）；其中所述氯化試劑選自氯化亞砜或草酰氯，所述堿選自三乙胺、吡啶、氫氧化鈉或碳酸鈉。

6.權利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于以式（III）化合物為原料，脫去其中的R保護基團，得到式（II）化合物。

7.根據權利要求6所述的制備方法，其特征在于，

當R為叔丁氧羰基時，以二氯甲烷或二氯乙烷為溶劑，在三氟乙酸、濃鹽酸或氯化氫的乙醚溶液中酸解脫R保護基團；

當R為甲氧羰基時，以四氫呋喃為溶劑，在甲基鋰和溴化鋰作用下脫R保護基團；

當保護基為乙氧羰基時，以二氯甲烷為溶劑，在三甲碘硅烷作用下脫R保護基團；

當R為苯氧羰基、芐氧羰基或任意取代的芐基時，以醇為溶劑，用鈀炭氫解脫R保護基團。

8.權利要求1所述化合物的制備方法，其特征在于化合物9通過氯代反應得到化合物17，化合物17再與化合物20反應，得到化合物（III）；然后以式（III）化合物為原料，脫去其中的R保護基團，得到式（II）化合物；

其中，R為C_1～8烴氧基羰基或任意取代的芐基，其取代基為C_1～4烷基或芳基。

9.一種結構如式（I）所示化合物的制備方法，其特征在于化合物（II）與2,3-二氟-5-三氟甲基吡啶在堿作用下于20～200℃下進行縮合反應，得到化合物（I），

10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于縮合反應中的溶劑為乙腈、四氫呋喃、二氧六環、DMF、DMSO或甲苯，縮合反應中的堿為碳酸鉀或碳酸鈉。

11.一種結構如式（I）所示化合物的制備方法，其特征在于化合物9通過氯代反應得到化合物17，化合物17再與化合物20反應，得到化合物（III）；然后以化合物（III）為原料，脫去其中的R保護基團，得到化合物（II）；最后化合物（II）與2,3-二氟-5-三氟甲基吡啶在堿作用下于20～200℃下進行縮合反應，得到化合物（I）；

其中，R為C_1～8烴氧基羰基或任意取代的芐基，其取代基為C_1～4烷基或芳基。