[發明專利]利用雙親性藥物包載疏水性抗腫瘤藥物的方法及制劑

有效

• 申請號: 201310553279.1
• 申請日: 2013-11-08
• 公開（公告）號: CN103638027A
• 公開（公告）日: 2014-03-19
• 發明（設計）人: 申有青;胡詩琪;劉祥瑞;唐建斌;隋梅花
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K31/4745
• 分類號: A61K31/4745;A61K31/704;A61K47/22;A61K47/26;A61K9/19;A61K9/107;A61P35/00;A61K31/337
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發明涉及抗腫瘤藥物制備技術領域，具體是涉及一種利用雙親性藥物包載疏水性抗腫瘤藥物的方法及利用該方法得到的疏水性抗腫瘤藥物的注射型制劑。

背景技術

許多抗腫瘤藥物通常具有多個負面特征，例如：在水中溶解度低，難以直接使用；靶向性差，對機體存在毒副作用；血漿半衰期過短，必須接連重復給藥；腫瘤對化療處理的耐藥性等。一些活性較高的抗腫瘤藥物，諸如喜樹堿、紫杉醇、長春堿和多西紫杉醇等，由于它們水中的溶解度太低，不能直接靜脈給藥，必須借助增溶劑或劑型技術。

紫杉醇類藥物通過促進微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白穩定，抑制細胞有絲分裂，主要適用于卵巢癌和乳腺癌。泰素（Taxo1）是第一個批準上市的紫杉烷類抗腫瘤藥物，主要適應癥包括非小細胞肺癌、乳腺癌及卵巢癌等，制劑中使用聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇1:1的混合液作為助溶劑，但這種助溶劑可以導致多種不良反應，比較明確的包括過敏反應和神經毒性。目前，有許多紫杉醇制劑步入臨床研究階段。如紫杉醇維生素E乳劑（TOCOSOL），該藥在2005年經FDA批準進行III期臨床試驗，但是實驗失敗，此外，還有多聚谷氨酸紫杉醇（XyotaxTM），二十二碳六烯酸紫杉醇（Taxoprexin）以及紫杉醇微球（Paclimer）等。紫杉醇類藥物仍有很大的應用前景和發展空間。

喜樹堿類藥物可特異性地抑制拓撲異構酶I的活性，是繼紫杉醇后又一類很有發展前途的抗癌藥。7-乙基-10-羥基喜樹堿（SN-38），是抗腫瘤藥鹽酸伊立替康的活性中心，可與VP-16，阿霉素，博來霉素聯用治療非小細胞肺癌、直腸癌等，是喜樹堿的重要衍生物之一。SN-38具有很強的抗癌活性，對某些腫瘤細胞SN-38的活性較鹽酸伊立替康強100-l000倍，但其在大部分可靜注溶劑中都不溶解，限制了其應用。雖然目前已有SN-38制劑進入臨床試驗，但仍沒有SN-38制劑上市。

在臨床上，已通過FDA批準的兩種喜樹堿類藥物鹽酸伊立替康和拓撲替康，是分別通過對SN-38以及10-羥基喜樹堿進行官能團修飾得到的前體藥物，通過改善喜樹堿類藥物的水溶性達到臨床給藥的要求。

將藥物鍵合到水溶性載體上是一種重要的增加藥物水溶性的方法。通常的載體有樹枝狀大分子、聚合物、蛋白質以及多肽等。例如，Goldberg等人將SN-38鍵合到樹狀大分子PAMAM上，獲得了較好的水溶性。盡管該鍵合藥物穩定性好，體外可抑制腫瘤細胞生長、誘導腫瘤細胞細胞周期停滯及細胞凋亡等，但該藥物的體外抗癌活性遠遠低于游離的SN-38，相關的體內抑瘤研究尚未見報道。（Goldberg?DS,Vijayalakshmi?N,Swaan?PW,et?al.G3.5pamam?dendrimers?enhance?transepithelial?transport?of?SN-38while?minimizing?gastrointestinal?toxicity[J].Journal?of?Controlled?Release,2011,150(3):318-325.）。EZN-2208是聚乙二醇接SN-38的一種水溶性良好的納米藥物，用于惡性非霍奇金淋巴瘤及濾泡性淋巴瘤的臨床前研究，對于一些實體瘤和結腸癌已經進入臨床研究階段，但EZN-2208的載藥量只有3.6%（Kurzrock?R,Goel?S,Wheler?J,et?al.Safety,pharmacokinetics,and?activity?of?EZN-2208,a?novel?conjugate?of?polyethylene?glycol?and?SN-38,in?patients?with?advanced?malignancies[J].Cancer,2012,118(24):6144-6151.）。盡管研究表明EZN-2208在動物實驗中具有良好的抗癌活性，但載藥量過低將極大地限制其臨床應用價值，因為大量注射無治療活性的載體材料將會加重機體的代謝負擔，影響其正常功能的發揮進而導致嚴重的毒副作用。

另一種重要方式是將藥物包埋在脂質體或者高分子兩親性聚合物中。大量研究表明，包埋法可以增加不溶性藥物的水溶性，通過形成一定大小的納米顆粒，可以有效利用腫瘤EPR效應。