[發(fā)明專利]3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的合成方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310552813.7
• 申請(qǐng)日: 2013-11-08
• 公開（公告）號(hào): CN104628663A
• 公開（公告）日: 2015-05-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊尉;徐亮;默罕默德·馬卡;克里斯蒂安·A·山多夫;黃承煥
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中山奕安泰醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D249/12
• 分類號(hào): C07D249/12
• 代理公司: 北京市立方律師事務(wù)所 11330
• 代理人: 劉延喜;王增鑫

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化合物合成方法，尤其涉及一種3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的合成方法。

背景技術(shù)

阿瑞吡坦(Aprepitant)，化學(xué)名為5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-嗎啉基]甲基]-1,2-二氫-3H-1,2,4-三唑-3-酮，是美國Merck&Co公司研究開發(fā)的神經(jīng)激肽-1(NK-1)受體拮抗劑，2003年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市，用于預(yù)防高致吐性抗腫瘤化療藥物(包括大劑量順鉑治療方案)所致的急性和遲發(fā)性惡心、嘔吐。阿瑞吡坦可透過血腦屏障，與腦部NK-1受體選擇性結(jié)合發(fā)揮止吐作用[黃東林.2003年美國批準(zhǔn)的新藥[J].上海醫(yī)藥,2004,25(9):418-422]，[聶映,畢小玲,尤啟冬.阿瑞吡坦[J].中國新藥雜志,2006,15(3):238-239]。

1,2,4-三唑啉-5-酮衍生物是一類十分重要的醫(yī)藥中間體，可用來合成多種藥物有效成分（API）。特別的，3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮（化合物Ⅰ）是止吐藥阿瑞吡坦的關(guān)鍵中間體之一，其生產(chǎn)工藝優(yōu)劣直接影響到該藥物的合成成本。以3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮作為中間體直接合成阿瑞吡坦是目前已開發(fā)工藝中最簡單快捷、效果最好的方法，因此具有較好的市場(chǎng)前景。

MERCK?SHARP?&?AMP和DOHME?LTD公司在他們的專利中公開了3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的一種合成方法[Dolling,U.H.;Wilson,R.D.;Hands,D.;Cottrell,I.F.;Chemical?synthesis?of?morpholine?derivs..WO9965900A1,1999；Cowden,C.J.;Process?for?the?preparation?of1,2,4-triazolin-5-one?derivs.WO0196315,1999；COTTRELL?I.F.;DOLLING?U.H.;HANDS?D.;WILSON?R.D.Chemical?synthesis?of?morpholine?derivatives.US20020019524A1,2002]，具體路線如下所示：

以芐氧基乙酰氯和氨基脲鹽酸鹽經(jīng)Schotten–Baumann縮合、環(huán)化、水解、氯代的到3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮。該合成方法明顯的缺陷是工藝路線太長，工藝及操作繁瑣復(fù)雜，總收率低，使用的中間體原料芐氧基乙酰氯價(jià)格高、經(jīng)濟(jì)性差，故目前的生產(chǎn)基本不采用該路線。

隨后MERCK?SHARP?&?DOHME公司開發(fā)了以已經(jīng)商品化的2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷為原料和氨基脲鹽酸鹽進(jìn)在甲醇溶劑中直接縮合環(huán)化制備3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的合成工藝路線[COWDEN?C.J.Process?for?the?preparation?of?1,2,4-triazolin-5-one?derivatives,US2003187274A1,US20030311389,2003]，如下所示：

Cowden在其發(fā)表的論文中詳細(xì)報(bào)道了該合成方法，對(duì)工藝中的關(guān)鍵性因素進(jìn)行了考察研究和分析[Cowden,C.J.;et?al.;A?new?synthesis?of1,2,4-triazolin-5-ones:Application?to?the?convergent?synthesis?of?an?NK1?antagonist.Tetrahedron?Lett,2000,41,44,8661-8664]。然而，雖然該方法簡單快捷，但所用的中間體2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷的市場(chǎng)價(jià)格較高，導(dǎo)致成本居高不下，且Ⅳ的性質(zhì)也不太穩(wěn)定，對(duì)于生產(chǎn)性合成來說是難以接受的。SEIBERT?K.等在以上合成方法基礎(chǔ)上，改用氨基脲甲磺酸（MSA）鹽或?qū)妆交撬幔≒TSA）鹽與2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷縮合、環(huán)化，形成了新工藝，使得反應(yīng)速率得到明顯提高[SEIBERT?K.,SHULTZ?C.S.,TELLERS?D.M.,US2006052355A1,2006]，但使用氨基脲甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}又給產(chǎn)品的后處理及純化精制帶來了困難。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種工藝流程短、操作簡單、成本低廉以及產(chǎn)品質(zhì)量良好的3-氯甲基-1,2,4-三唑啉-5-酮的合成方法。

為達(dá)到以上技術(shù)目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：