[發明專利]一類阿維菌素苯甲酸酯化合物及其合成方法

有效

• 申請號: 201310551912.3
• 申請日: 2013-11-08
• 公開（公告）號: CN103554128A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 徐繼民
• 申請（專利權）人: 大慶志飛生物化工有限公司
• 主分類號: C07D493/22
• 分類號: C07D493/22;A01P7/04
• 代理公司: 北京中海智圣知識產權代理有限公司 11282
• 代理人: 朱永飛

1.一類阿維菌素苯甲酸酯化合物，其特征在于，結構式如式一或式二所示，其中，式一的C₅不含保護基，式二的C₅含保護基，

式一和式二中：R₁=CH₂CH₃或CH₃；X-Y為CH=CH或CH₂-CH(OH)。

2.權利要求1所述的一類阿維菌素苯甲酸酯化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：

A、將阿維菌素溶解在有機溶劑二氯甲烷中，其中，阿維菌素與二氯甲烷的質量比為1:4～1:6；

B、將上述溶液降溫至-25～-5℃，先加入保護劑氯甲酸烯丙酯總用量的60%，攪拌半小時后同時滴加剩余的保護劑氯甲酸烯丙酯和縛酸劑四甲基乙撐二胺，控制反應溫度為-25～-15℃，滴加完畢后繼續攪拌反應15分鐘；反應合格后，用磷酸溶液終止，分層之后用碳酸氫鈉溶液萃取有機相，然后將分層得到的有機相真空拉起烘干，其中，所述阿維菌素與保護劑氯甲酸烯丙酯的質量比為4:1-2:1，所述阿維菌素與縛酸劑四甲基乙撐二胺的質量比為7:1-5:1；

C、將上述烘干得到的固體物料用二氯甲烷溶解，然后將溶液降溫至-25～-5℃；加入縛酸劑四甲基乙撐二胺，催化劑四丁基溴化銨，充分攪拌后滴加苯甲酰氯，控制反應溫度為-25～-15℃，繼續攪拌反應15分鐘；其中，所述阿維菌素與縛酸劑四甲基乙撐二胺的質量比4:1-2:1，所述阿維菌素與催化劑四丁基溴化銨的質量比為140:1-120:1，所述阿維菌素與苯甲酰氯的質量比為5:1-3:1；

D、按照如下步驟D-1或D-2進行操作，

D-1、反應合格后，用鹽酸溶液終止反應液，攪拌半小時后靜止分層，用碳酸氫鈉溶液萃取有機相，萃取分層后，有機相真空拉起烘干即得到黃色或淡黃色C₅位置含保護基產品；

D-2、在C步驟所得溶液中加入硼氫化鈉和甲醇混合液，再加入四（三苯基磷）鈀，維持反應溫度為-10℃～0℃，反應結束后，向反應液中加入乙酸溶液終止，靜止2-4小時后用氫氧化鈉調節pH=8，靜止分層，將有機相真空干燥，得到C₅位置無保護基產物。

3.根據權利要求2所述的一類阿維菌素苯甲酸酯化合物的合成方法，其特征在于：在A步驟中所用溶劑是二氯甲烷，阿維菌素與二氯甲烷的質量比為1:5，

在步驟B中，所述阿維菌素與保護劑氯甲酸烯丙酯的質量比為3.3:1，所述阿維菌素與縛酸劑四甲基乙撐二胺的質量比為6:1。

4.根據權利要求2所述的一類阿維菌素苯甲酸酯化合物的合成方法，其特征在于：在步驟B中反應合格后，用磷酸溶液終止，分層之后用碳酸氫鈉溶液萃取有機相，然后將分層得到的有機相真空拉起烘干；其中，磷酸溶液的質量分數是12%，碳酸氫鈉溶液是飽和溶液。

5.根據權利要求2所述的一類阿維菌素苯甲酸酯化合物的合成方法，其特征在于：在步驟C中，所述阿維菌素與縛酸劑四甲基乙撐二胺的質量比3:1，所述阿維菌素與催化劑四丁基溴化銨的質量比為133.3:1，所述阿維菌素與苯甲酰氯的質量比為4:1。

6.根據權利要求2所述的一類阿維菌素苯甲酸酯化合物的合成方法，其特征在于：步驟D-1中所述終止液為鹽酸溶液，萃取劑為碳酸氫鈉溶液；其中，鹽酸溶液質量分數為2%，碳酸氫鈉溶液為飽和溶液。

7.根據權利要求2所述的一類阿維菌素苯甲酸酯化合物的合成方法，其特征在于：在步驟D-2中脫保護反應用的硼氫化鈉和甲醇混合液，所加阿維菌素與硼氫化鈉的質量比是16:1-14:1；阿維菌素與甲醇的質量比是5:5-5:3，催化劑是四（三苯基磷）鈀，反應溫度是-10℃～0℃。

8.根據權利要求2所述的一類阿維菌素苯甲酸酯化合物的合成方法，其特征在于：在步驟D-1中如果萃取過程中發生嚴重乳化現象，加入少量飽和氯化鈉溶液。

9.根據權利要求2所述的一類阿維菌素苯甲酸酯化合物的合成方法，其特征在于：在步驟D-2中反應結束后，終止溶液乙酸的濃度是12%，阿維菌素與終止溶液的質量比是16:1-14:1，pH調節劑氫氧化鈉溶液的濃度是10%。