[發(fā)明專利]一種氟苯尼考中間體環(huán)合物的合成方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310549388.6
• 申請(qǐng)日: 2013-11-07
• 公開（公告）號(hào): CN103570638A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王崢;桂亮;李祖義;張勝?gòu)?qiáng)
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖北中牧安達(dá)藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D263/14
• 分類號(hào): C07D263/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種氟苯尼考中間體環(huán)合物的合成方法。

背景技術(shù)

氟苯尼考（Florfenicol）中文名稱：氟洛芬、氟苯尼考、氟甲砜霉素，中文全稱：[R--(R1.T)]-2,2-二氯-N-{氟甲基)-2-羥-2-[4-(甲基磺酰)苯基]乙基}乙酰胺，是在八十年代后期成功研制的一種新的獸醫(yī)專用氯霉素類的廣譜抗菌藥，用于治療敏感細(xì)菌所致的豬、雞及魚的細(xì)菌性疾病，尤其對(duì)呼吸系統(tǒng)感染和腸道感染療效顯著。

現(xiàn)有技術(shù)中，通過其中間體環(huán)合物（名稱為D-蘇式-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[對(duì)-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇，其結(jié)構(gòu)式如下）經(jīng)Ishikawa氟化劑進(jìn)行氟化、弱酸下水解，最終得到氟苯尼考。

現(xiàn)有技術(shù)中其中間體環(huán)合物的合成，主要通過原料D-對(duì)甲砜基苯絲氨酸乙酯、硼氫化鉀和二氯乙腈經(jīng)過多步反應(yīng)得到。如申請(qǐng)?zhí)枮?00910026195.6的專利公開了一種D-蘇式-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[對(duì)-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇的制備方法，該方法包括以下步驟：

100份的D-對(duì)甲砜基苯絲氨酸乙酯溶于500份～700份甲醇中，加入24份～27份的鉀硼氫，反應(yīng)溫度為30-50℃，反應(yīng)4～8小時(shí)，回收甲醇至80份-150份，加入230份-300份甘油，用酸中和反應(yīng)溶液，調(diào)節(jié)溶液pH為7-10，加入42份～45份二氯乙腈，生成D--蘇式-2-(二氯甲基)-4，5-二氫-5-[對(duì)-(甲砜基)苯基]-4-噁唑甲醇。

申請(qǐng)人在實(shí)現(xiàn)本發(fā)明時(shí)發(fā)現(xiàn)現(xiàn)有技術(shù)存在以下問題：

1、合成氟苯尼考中間體環(huán)合物生產(chǎn)周期長(zhǎng)，總合成反應(yīng)時(shí)間為60-65小時(shí)，且后處理困難。主要是由于后期蒸餾甲醇（需要基本蒸餾完全）時(shí)間長(zhǎng)，難蒸餾徹底，且蒸餾后的殘余物呈粘稠狀，難以攪拌，導(dǎo)致操作困難。

2、氟苯尼考中間體環(huán)合物的合成收率（以D-對(duì)甲砜基苯絲氨酸乙酯計(jì)）偏低，收率為85%左右。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述問題，本發(fā)明實(shí)施例提供了一種氟苯尼考中間體環(huán)合物的合成方法，首先通過使用催化劑來減少反應(yīng)時(shí)間，再分兩步來合成氟苯尼考中間體環(huán)合物，第一步先合成甲砜胺鹽酸鹽或者甲砜胺硫酸鹽，第二步采用甲砜胺鹽酸鹽或者甲砜胺硫酸鹽與二氯乙腈反應(yīng)合成氟苯尼考中間體環(huán)合物，在第一步反應(yīng)中，不需要全部回收有機(jī)溶劑，只要蒸出一半左右的有機(jī)溶劑即可，蒸餾量少，蒸餾時(shí)間少，蒸餾容易，并且避免了蒸餾殘余物呈粘稠狀的問題，降低了操作難度。同時(shí)，該合成方法的合成收率（以D-對(duì)甲砜基苯絲氨酸乙酯計(jì)）達(dá)到90.5%以上。所述方案如下：

本發(fā)明實(shí)施例提供了一種氟苯尼考中間體環(huán)合物的合成方法，該方法包括：

（1）以無水氯化鈣為催化劑，D-對(duì)甲砜基苯絲氨酸乙酯和硼氫化鉀在-5-100℃于有機(jī)溶劑中進(jìn)行還原反應(yīng)得到甲砜胺有機(jī)溶液，在甲砜胺有機(jī)溶液中加入鹽酸或者硫酸進(jìn)行酸化，控制pH2-3，減壓蒸出部分（蒸出的餾分為有機(jī)溶劑總量的一半左右即可，具體蒸出有機(jī)溶劑總質(zhì)量的45-60%）有機(jī)溶劑，降溫結(jié)晶，分離得到甲砜胺鹽酸鹽或者甲砜胺硫酸鹽。其反應(yīng)式如下：

其中，在步驟（1）中，D-對(duì)甲砜基苯絲氨酸乙酯、無水氯化鈣和硼氫化鉀的質(zhì)量比為1：0:1-0.5：0.2-0.3。

其中，在步驟（1）中，還原反應(yīng)的溫度優(yōu)選為0～70℃，更優(yōu)選為40～50℃。還原反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為2～10小時(shí)，優(yōu)選為3～6時(shí)，更優(yōu)選為4小時(shí)。

其中，在步驟（1）中，有機(jī)溶劑為甲醇或乙醇，優(yōu)選為甲醇。

其中，在步驟（1）中，硫酸可以為98wt%濃硫酸，鹽酸可以為30-36.5wt%濃鹽酸，優(yōu)選使用98wt%濃硫酸，進(jìn)而合成甲砜胺硫酸鹽。

其中，經(jīng)檢測(cè)，步驟（1）的摩爾收率為95-99%。

（2）將步驟（1）得到的甲砜胺鹽酸鹽或者甲砜胺硫酸鹽溶于有機(jī)溶劑中，用堿調(diào)節(jié)pH7-7.5，在30-70℃與二氯乙腈進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，反應(yīng)完成后降溫結(jié)晶，分離得到氟苯尼考中間體環(huán)合物。其反應(yīng)式如下：

其中，在步驟（2）中，甲砜胺鹽酸鹽或者甲砜胺硫酸鹽與二氯乙腈的質(zhì)量比為1：0.35-0.45。

其中，在步驟（2）中，環(huán)合反應(yīng)的溫度優(yōu)選為40～60℃，更優(yōu)選為48～52℃。環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間為14-20小時(shí)，優(yōu)選為15小時(shí)。

其中，在步驟（2）中，有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇或丙三醇等中的一種，優(yōu)選為異丙醇。