[發明專利]一種氟苯尼考中間體環合物的合成方法

無效

• 申請號: 201310549388.6
• 申請日: 2013-11-07
• 公開（公告）號: CN103570638A
• 公開（公告）日: 2014-02-12
• 發明（設計）人: 王崢;桂亮;李祖義;張勝強
• 申請（專利權）人: 湖北中牧安達藥業有限公司
• 主分類號: C07D263/14
• 分類號: C07D263/14
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

1.一種氟苯尼考中間體環合物的合成方法，其特征在于，所述方法包括：

（1）以無水氯化鈣為催化劑，D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯和硼氫化鉀在-5-100℃于有機溶劑中進行還原反應得到甲砜胺有機溶液，在甲砜胺有機溶液中加入鹽酸或者硫酸進行酸化，控制pH2-3，減壓蒸出部分有機溶劑，降溫結晶，分離得到甲砜胺鹽酸鹽或者甲砜胺硫酸鹽；

（2）將甲砜胺鹽酸鹽或者甲砜胺硫酸鹽溶于有機溶劑中，用堿調節pH7-7.5，在30-70℃與二氯乙腈進行環合反應，反應完成后降溫結晶，分離得到氟苯尼考中間體環合物。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟（1）中，所述D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯、無水氯化鈣和硼氫化鉀的質量比為1：0:1-0.5：0.2-0.3。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟（1）中，還原反應的反應時間為2-10小時。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟（1）中，所述有機溶劑為甲醇或乙醇。

5.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟（2）中，所述甲砜胺鹽酸鹽或者甲砜胺硫酸鹽與二氯乙腈的質量比為1：0.35-0.45。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟（2）中，環合反應的反應時間為14-20小時。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟（2）中，所述有機溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇或丙三醇。

8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，在步驟（2）中，所述堿選自無水醋酸鈉、無水甲醇鈉、無水乙醇鈉、無水氫氧化鈉、無水氫氧化鉀、無水碳酸鈉、無水碳酸鉀、三乙胺、二乙胺或乙醇胺。

9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，將步驟（2）的結晶母液套用作為有機溶劑用于溶解甲砜胺鹽酸鹽或者甲砜胺硫酸鹽。

10.根據權利要求1-9任一所述的方法，其特征在于，所述方法具體包括：

（1）在甲醇中加入無水氯化鈣和D-對甲砜基苯絲氨酸乙酯，硼氫化鉀分四次加入，每隔半小時加入硼氫化鉀總量的四分之一，全部加入完成后，在-5-100℃反應2-10小時，得到甲砜胺甲醇溶液，在甲砜胺甲醇溶液中加入鹽酸或者硫酸進行酸化，控制pH2-3，減壓蒸出一半甲醇，降溫至10℃以下結晶，過濾得到甲砜胺鹽酸鹽或者甲砜胺硫酸鹽；

（2）將甲砜胺鹽酸鹽或者甲砜胺硫酸鹽溶于有機溶劑中，用堿調節pH7-7.5，滴加二氯乙腈，在30-70℃反應14-20小時，降溫至10℃以下結晶，過濾，經純化后得到氟苯尼考中間體環合物。