[發明專利]一種利奈唑胺衍生物的制備方法

有效

• 申請號: 201310548955.6
• 申請日: 2013-11-08
• 公開（公告）號: CN103554058A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 郝昆明;凌通;徐一鳴;劉春
• 申請（專利權）人: 南京靖龍藥物研發有限公司
• 主分類號: C07D295/135
• 分類號: C07D295/135;C07D263/20
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 楊海軍

技術領域

本發明涉及一種化合物的制備方法，具體涉及一種抗菌藥物，利奈唑胺衍生物的制備方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

利奈唑胺，一種人工合成的唑烷酮類抗細菌藥，由Pharmacia和Upjohn公司開發。2000年獲得美國FDA批準，用于治療革蘭陽性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或確診院內獲得性肺炎(HAP)、社區獲得性肺炎(CAP)、復雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染。

但是利奈唑胺在生產制備過程中，原料藥常含有利奈唑胺衍生物或多個結構類似成分，而每個利奈唑胺衍生物的含量有嚴格的限制標準，實際藥物生產過程中，需要這些利奈唑胺衍生物進行含量分析用，從而檢測藥物安全性。但是現有技術中，作為分析用的利奈唑胺衍生物的標準品難以獲得，，目前還未有關利奈唑胺衍生物的制備方法的報道，因此很有必要在現有技術的基礎之上研究設計出可實現工業化大生產的利奈唑胺衍生物的制備方法。

發明內容

????發明目的：本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的不足，提供一種操作簡便、生產效率高、分離提純方便，生產成本低，可實現工業化大生產的利奈唑胺衍生物的制備方法。

技術方案：為了實現以上目的，本發明采用如下技術方案：

一種利奈唑胺衍生物的制備方法，包括以下步驟：

(1)取摩爾比為1：1~1：2的利奈唑胺中間體1和芐溴，在堿性條件下，20℃~80℃反應12~48小時制得中間體2；?

(2)取步驟(1)制備得到的中間體2和環氧氯丙烷，在碳酸鈉或碳酸鉀堿性條件下，在催化劑碘化鉀或碘化鈉作用下，在60℃~90℃；反應時間12-48小時，制備得到中間體3；

????(3)取中間體3在氨氣飽和的甲醇溶液中，在20℃~80℃下開環反應24-48小時，得到中間體4；

????(4)取摩爾比為1：0.8~1.5的中間體4和乙酰化試劑，在二氯甲烷，四氫呋喃或N-N-二甲基甲酰胺溶劑中，在吡啶或三乙胺堿性條件下，在0℃~60℃下反應制備得到中間體5；

(5)取中間體5加入甲醇，乙醇或異丙醇溶劑，在鈀碳或雷尼鎳催化作用下，通入1~5個大氣壓的氫氣，反應3~8小時，氫化得到利奈唑胺衍生物（Ⅰ）。

作為優選方案，以上所述的利奈唑胺衍生物的制備方法，步驟(1)所述的堿為三乙胺、吡啶或碳酸鉀；堿的用量和中間體1的摩爾比是1:1~1:5。

作為優選方案，以上所述的利奈唑胺衍生物的制備方法，步驟(2)所述的反應溶劑為異丙醇，乙醇，甲醇，四氫呋喃或1，4二氧六環；反應溫度為75℃~85℃。

作為優選方案，以上所述的利奈唑胺衍生物的制備方法，步驟(2)中間體2和環氧氯丙烷的摩爾用量比為1:1~1:2。

作為優選方案，以上所述的利奈唑胺衍生物的制備方法，步驟(4)所述的乙酰化試劑為醋酸酐或乙酰氯。

本發明提供的另一種利奈唑胺衍生物的制備方法，其包括以下步驟：

（1）取權利要求2制備得到的中間體3和權利要求3制備得到的中間體4，在甲醇、乙醇或異丙醇溶劑中，在60℃~90℃，反應16~24小時，制備得到中間體6；

（2）取中間體6和乙酰化試劑，在二氯甲烷，四氫呋喃或N-N-二甲基甲酰胺溶劑中，在吡啶或三乙胺堿性條件下，在0℃~60℃下反應制備得到中間體7；

???（3）取中間體7加入甲醇，乙醇或異丙醇溶劑，在鈀碳或雷尼鎳催化作用下，通入1~5個大氣壓的氫氣，反應3~8小時，氫化得到中間體8；

（4）取摩爾比為1:2~1:5的中間體8和碳基二咪唑，在二氯甲烷、三氯甲烷或四氫呋喃溶劑中，在20℃~60℃下，反應3~16小時，得到利奈唑胺衍生物（Ⅱ）。

作為優選方案，以上所述的利奈唑胺衍生物的制備方法，中間體3和中間體4的摩爾比為1:1~1:1.5。

作為優選方案，以上所述的利奈唑胺衍生物的制備方法，步驟（2）所述的乙酰化試劑為醋酸酐或乙酰氯。

作為優選方案，以上所述的利奈唑胺衍生物的制備方法，步驟（2）所述的中間體6和乙酰化試劑的摩爾用量比為1:1~1:1.5。

有益效果：本發明提供的利奈唑胺衍生物制備方法和現有技術相比具有以下有點：

1、本發明通過大量實驗篩選，確定最佳的反應物用量，反應溫度，反應時間和反應溶劑等制備工藝，整個制備工藝可操作性強，制備效率高，制備得到的化合物純度高，生產成本低，可實現工業化大生產。