[發明專利]一種利奈唑胺衍生物的制備方法有效
| 申請號： | 201310548955.6 | 申請日： | 2013-11-08 |
| 公開（公告）號： | CN103554058A | 公開（公告）日： | 2014-02-05 |
| 發明（設計）人： | 郝昆明;凌通;徐一鳴;劉春 | 申請（專利權）人： | 南京靖龍藥物研發有限公司 |
| 主分類號： | C07D295/135 | 分類號： | C07D295/135;C07D263/20 |
| 代理公司： | 南京經緯專利商標代理有限公司 32200 | 代理人： | 楊海軍 |
| 地址： | 211800 江*** | 國省代碼： | 江蘇;32 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關鍵詞： | 一種 利奈唑胺 衍生物 制備 方法 | ||
1.一種利奈唑胺衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
(1)取摩爾比為1：1~1：2的利奈唑胺中間體1和芐溴，在堿性條件下，20℃~80℃反應12~48小時制得中間體2；
(2)取步驟(1)制備得到的中間體2和環氧氯丙烷，在碳酸鈉或碳酸鉀堿性條件下，在催化劑碘化鉀或碘化鈉作用下，在60℃~90℃；反應時間12-48小時，制備得到中間體3；
????(3)取中間體3在氨氣飽和的甲醇溶液中，在20℃~80℃下開環反應24-48小時，得到中間體4；
????(4)取摩爾比為1：0.8~1.5的中間體4和乙酰化試劑，在二氯甲烷，四氫呋喃或N-N-二甲基甲酰胺溶劑中，在吡啶或三乙胺堿性條件下，在0℃~60℃下反應制備得到中間體5；
(5)取中間體5加入甲醇，乙醇或異丙醇溶劑，在鈀碳或雷尼鎳催化作用下，通入1~5個大氣壓的氫氣，反應3~8小時，氫化得到利奈唑胺衍生物（Ⅰ）。
2.根據權利要求1所述的利奈唑胺衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的堿為三乙胺、吡啶或碳酸鉀；堿的用量和中間體1的摩爾比是1:1~1:5。
3.根據權利要求1所述的利奈唑胺衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的反應溶劑為異丙醇，乙醇，甲醇，四氫呋喃或1，4二氧六環；反應溫度為75℃~85℃。
4.根據權利要求1所述的利奈唑胺衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(2)中間體2和環氧氯丙烷的摩爾用量比為1:1.2~1:2。
5.根據權利要求1所述的利奈唑胺衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(4)所述的乙酰化試劑為醋酸酐或乙酰氯。
6.一種利奈唑胺衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：
（1）取權利要求2制備得到的中間體3和權利要求3制備得到的中間體4，在甲醇、乙醇或異丙醇溶劑中，在60℃~90℃，反應16~24小時，制備得到中間體6；
（2）取中間體6和乙酰化試劑，在二氯甲烷，四氫呋喃或N-N-二甲基甲酰胺溶劑中，在吡啶或三乙胺堿性條件下，在0℃~60℃下反應制備得到中間體7；
???（3）取中間體7加入甲醇，乙醇或異丙醇溶劑，在鈀碳或雷尼鎳催化作用下，通入1~5個大氣壓的氫氣，反應3~8小時，氫化得到中間體8；
（4）取摩爾比為1:2~1:5的中間體8和碳基二咪唑，在二氯甲烷、三氯甲烷或四氫呋喃溶劑中，在20℃~60℃下，反應3~16小時，得到利奈唑胺衍生物（Ⅱ）。
7.根據權利要求6所述的利奈唑胺衍生物的制備方法，其特征在于，中間體3和中間體4的摩爾比為1:1~1:1.5。
8.根據權利要求6所述的利奈唑胺衍生物的制備方法，其特征在于，步驟（2）所述的乙酰化試劑為醋酸酐或乙酰氯。
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