[發(fā)明專利]合成(2E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈的方法及其在合成伊伐布雷定及其可藥用酸加成鹽中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310548260.8
• 申請日: 2013-11-07
• 公開（公告）號: CN103804225A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: M·D·P·卡爾蘭扎;M·I·加西亞阿蘭達(dá);J·L·岡薩雷斯;F·桑切斯
• 申請（專利權(quán)）人: 瑟維爾實(shí)驗(yàn)室
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C255/37;C07D223/16
• 代理公司: 北京市中咨律師事務(wù)所 11247
• 代理人: 安佩東;黃革生

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及合成式(I)的(2E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈的方法及其在合成伊伐布雷定及其與可藥用酸的加成鹽中的應(yīng)用?

根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的式(I)化合物可用于合成式(II)的伊伐布雷定，?

或稱為3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]-丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H-3-苯并氮雜-2-酮,?

其可轉(zhuǎn)化為與選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟腦酸的可藥用酸的加成鹽以及轉(zhuǎn)化為其水合物。?

背景技術(shù)

伊伐布雷定及其與可藥用酸的加成鹽、特別是其鹽酸鹽，具有非常有價(jià)值的藥理學(xué)和治療特性，尤其是減慢心率的特性，這使得這些化合物可用于治療或預(yù)防心肌缺血的各種臨床狀況例如心絞痛、心肌梗塞以及相關(guān)的心律失常，并且還可用于各種涉及心律失常的疾病，特別是室上性心律失常以及心衰。?

在歐洲專利說明書EP0534859中描述了伊伐布雷定及其與可藥用酸的加成鹽、特別是其鹽酸鹽的制備和治療用途。?

該專利的說明書描述了從式(III)的3,4-二甲氧基二環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲腈開始來制備伊伐布雷定：?

將其轉(zhuǎn)化成式(IV)的化合物:?

將式(IV)的化合物拆分得到式(V)的化合物:?

將式(V)的化合物與式(VI)的化合物反應(yīng)：?

得到式(VII)的化合物:?

將式(VII)的化合物催化氫化得到伊伐布雷定，然后將其轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。?

在Tetrahedron1973,29,pp73-76中描述了從式(VIII)的3-(2-溴-4,5-二甲氧基苯基)丙腈開始來制備式(III)的化合物：?

因此，作為式(VIII)化合物的前體的式(I)化合物是合成伊伐布雷定的關(guān)鍵中間體。?

專利申請DE2303919描述了從3,4-二甲氧基苯甲醛開始來制備式(I)化合物，收率為74%。?

考慮到伊伐布雷定及其鹽的工業(yè)價(jià)值，一直需要尋找能夠以極佳的收率獲得式(I)的(2E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈的有效方法。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及合成式(I)化合物的方法:?

其特征在于將式(IX)的化合物:?

與丙烯腈在鈀催化劑、配體、堿和相轉(zhuǎn)移試劑的存在下在有機(jī)溶劑中進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)得到式(I)化合物。?

在可用于完成將式(IX)化合物轉(zhuǎn)化成式(I)化合物的鈀催化劑中，可以提到的非限制性的例子是乙酸鈀(II)、鈀碳和氯化鈀。?

優(yōu)選的用于完成將式(IX)化合物轉(zhuǎn)化成式(I)化合物的鈀催化劑是鈀碳。?

在可用于完成將式(IX)化合物轉(zhuǎn)化成式(I)化合物的配體中，可以提到的非限制性的例子是三苯基膦和三(鄰甲苯基)膦。?

優(yōu)選的用于完成將式(IX)化合物轉(zhuǎn)化成式(I)化合物的配體是三(鄰甲苯基)膦。?

在可用于完成將式(IX)化合物轉(zhuǎn)化成式(I)化合物的堿中，可以提到的非限制性的例子是三乙胺、乙酸鈉、碳酸鈉和碳酸鉀。?

優(yōu)選的用于完成將式(IX)化合物轉(zhuǎn)化成式(I)化合物的堿是乙酸鈉。?

在可用于完成將式(IX)化合物轉(zhuǎn)化成式(I)化合物的相轉(zhuǎn)移試劑中，可以提到的非限制性的例子是四丁基溴化銨和四丁基氯化銨。?

優(yōu)選的用于完成將式(IX)化合物轉(zhuǎn)化成式(I)化合物的相轉(zhuǎn)移試劑是四丁基溴化銨。?

在可用于完成將式(IX)化合物轉(zhuǎn)化成式(I)化合物的有機(jī)溶劑中，可以提到的非限制性的例子是N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺。?

優(yōu)選的用于完成將式(IX)化合物轉(zhuǎn)化成式(I)化合物的溶劑是N,N-二甲基乙酰胺。?

將式(IX)化合物轉(zhuǎn)化成式(I)化合物的反應(yīng)優(yōu)選在100℃至170℃的溫度下進(jìn)行，包括端值溫度。?

本發(fā)明還涉及從按照上述方法制備的式(I)化合物開始合成式(VIII)化合物的方法，其特征在于，將所述式(I)化合物:?

通過還原反應(yīng)轉(zhuǎn)化成式(X)化合物:?