[發明專利]合成(2E)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯腈的方法及其在合成伊伐布雷定及其可藥用酸加成鹽中的應用

有效

• 申請號: 201310548260.8
• 申請日: 2013-11-07
• 公開（公告）號: CN103804225A
• 公開（公告）日: 2014-05-21
• 發明（設計）人: M·D·P·卡爾蘭扎;M·I·加西亞阿蘭達;J·L·岡薩雷斯;F·桑切斯
• 申請（專利權）人: 瑟維爾實驗室
• 主分類號: C07C253/30
• 分類號: C07C253/30;C07C255/37;C07D223/16
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 安佩東;黃革生

1.合成式(I)化合物的方法:

其特征在于將式(IX)的化合物:

與丙烯腈在鈀催化劑、配體、堿和相轉移試劑的存在下在有機溶劑中進行偶聯反應得到式(I)化合物。

2.權利要求1所述的方法，其特征在于用于完成將式(IX)化合物轉化成式(I)化合物的鈀催化劑選自乙酸鈀(II)、鈀碳和氯化鈀。

3.權利要求2所述的方法，其特征在于用于完成將式(IX)化合物轉化成式(I)化合物的鈀催化劑是鈀碳。

4.權利要求1至3任意一項所述的方法，其特征在于用于完成將式(IX)化合物轉化成式(I)化合物的配體選自三苯基膦和三(鄰甲苯基)膦。

5.權利要求4所述的方法，其特征在于用于完成將式(IX)化合物轉化成式(I)化合物的配體是三(鄰甲苯基)膦。

6.權利要求1至5任意一項所述的方法，其特征在于用于完成將式(IX)化合物轉化成式(I)化合物的堿選自三乙胺、乙酸鈉、碳酸鈉和碳酸鉀。

7.權利要求6所述的方法，其特征在于用于完成將式(IX)化合物轉化成式(I)化合物的堿是乙酸鈉。

8.權利要求1至7任意一項所述的方法，其特征在于用于完成將式(IX)化合物轉化成式(I)化合物的相轉移試劑選自四丁基溴化銨和四丁基氯化銨。

9.權利要求8所述的方法，其特征在于用于完成將式(IX)化合物轉化成式(I)化合物的相轉移試劑是四丁基溴化銨。

10.權利要求1至9任意一項所述的方法，其特征在于用于完成將式(IX)化合物轉化成式(I)化合物的有機溶劑選自N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺。

11.權利要求10所述的方法，其特征在于用于完成將式(IX)化合物轉化成式(I)化合物的有機溶劑是N,N-二甲基乙酰胺。

12.權利要求1至11任意一項所述的方法，其特征在于式(IX)化合物向式(I)化合物的轉化在100℃至170℃的溫度下進行，包括端值溫度。

13.權利要求1所述的方法，其特征在于，將得到的式(I)化合物隨后通過還原反應轉化成式(X)化合物:

然后將式(X)化合物通過溴化反應轉化成式(VIII)化合物:

14.合成伊伐布雷定、其可藥用鹽和其水合物的方法，其特征在于:

-按照權利要求1所述的方法將式(IX)的化合物轉化成式(I)化合物，

-隨后按照權利要求13所述的方法將式(I)化合物轉化成式(VIII)化合物，

-隨后將式(VIII)化合物轉化成伊伐布雷定，其可轉化為與選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸和樟腦酸的可藥用酸的加成鹽以及轉化為其水合物。