[發明專利]用鹵素鹵化合成2－甲氧基－4－氨基－5－乙砜基苯甲酸甲酯的方法

有效

• 申請號: 201310548144.6
• 申請日: 2013-11-08
• 公開（公告）號: CN103553990A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 王利明;夏秋景;陳潔
• 申請（專利權）人: 蘇州誠和醫藥化學有限公司
• 主分類號: C07C317/48
• 分類號: C07C317/48;C07C315/04
• 代理公司: 上海卓陽知識產權代理事務所(普通合伙) 31262
• 代理人: 金重慶

技術領域

本發明涉及醫藥中間體制備技術領域，具體地說，是關于用鹵素鹵化合成2－甲氧基－4－氨基－5－乙砜基苯甲酸甲酯的方法。

背景技術

精神病(psychosis)指嚴重的心理障礙，患者的認識、情感、意志、動作行為等心理活動均可出現持久的明顯的異常;不能正常的學習、工作、生活、;動作行為難以被一般人理解;在病態心理的支配下，有自殺或攻擊、傷害他人的動作行為。2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸是抗精神病藥氨磺必利(amisulpride)的重要中間體。其合成路線目前相關報道很多，目前工業化生產運用的主要是以下路線：

該路線是以2－甲氧基－4－氨基苯甲酸甲酯經脫乙酰基、硫氰化、乙基化、氧化得目標產物,經5步反應，且各步收率低，且質量較差，經筆者驗證，總收率50%左右，硫氰化過程中產生的副產物一直帶到成品中，難以去除，且其外觀為淺黃色，經多次純化仍無法轉為白色。純度98%（HPLC）左右。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術中的不足，提供一種用鹵素鹵化合成2－甲氧基－4－氨基－5－乙砜基苯甲酸甲酯的方法。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：

用鹵素鹵化合成2－甲氧基－4－氨基－5－乙砜基苯甲酸甲酯的方法，以（A）2－甲氧基－4－乙酰氨基苯甲酸甲酯與鹵素以摩爾比1：1－1.2，以二氯甲烷為溶劑，在10－40℃反應2－8小時，負壓濃縮得（B）2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－氯基苯甲酸甲酯或2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－溴苯甲酸甲酯或2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－碘苯甲酸甲酯，經干燥后，再將（B）與乙基亞磺酸鈉以摩爾比1：1.2－2.0，以DMF作溶劑，在催化劑催化下，在50－90℃，反應5－10小時，經分離得（C）2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－乙砜基苯甲酸甲酯，再進一步以甲醇作溶劑，濃硫酸作催化劑，回流反應，5－10小時，冷卻結晶得2－甲氧基－4－氨基－5－乙砜基苯甲酸甲酯,所述的催化劑是碘化亞銅。

所述的鹵素是氯氣、溴素或碘。

所述的2－甲氧基－4－乙酰氨基苯甲酸甲酯與鹵素以摩爾比1：1.1。

所述的2－甲氧基－4－乙酰氨基苯甲酸甲酯與鹵素以摩爾比1：1.04。

所述的2－甲氧基－4－乙酰氨基苯甲酸甲酯與鹵素以摩爾比1：1.15。

本發明采用2－甲氧基－4－乙酰氨基苯甲酸甲酯經鹵素鹵化（氯化、溴化、碘化）再與乙基亞磺酸鈉經催化縮合（催化劑為氧化亞氧化亞銅、氯化亞銅、溴化亞銅、碘化亞銅），然后經脫乙酰基得2－甲氧基－4－氨基－5－乙砜基苯甲酸甲酯。

本發明合成路線如下：

本發明主要解決原工藝中工藝路線長，收率低，產品質量差，三廢量大且不易處理等缺點，本發明所用溶劑及副產物均可回收利用，更適合工業化生產要求。本發明是由2－甲氧基－4－乙酰氨基苯甲酸甲酯經鹵素鹵化（氯化、溴化、碘化），然后與乙基亞磺酸鈉縮合目標產物，其優點工藝路線簡單，產品收率高，總收率達80%，產品質量好，純度達99.5%且外觀為白色。

具體實施方式

下面對本發明提供的具體實施方式作詳細說明。

實施方案一

在裝有氯化氫吸收裝置的反應瓶中將加入300g二氯甲烷、（1）2－甲氧基－4－乙酰氨基苯甲酸甲酯200g(0.89mol)，冷卻至10℃以下的，攪拌條件下保持10－15℃緩慢通入氯氣，當通氣量達69.5g(0.98mol)時，停止通氯氣,繼續攪拌反應1小時后將反應液經負壓濃縮至干得固體（2）2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－氯苯甲酸甲酯，在同一反應瓶中加入400克DMF?，乙基亞磺酸鈉155g(1.33mol),6g(0.04mol)氧化亞銅，加料完畢，緩慢升溫至65－70℃，并在此溫度下保溫8小時，保溫結束，冷卻至10℃以下，過濾得（3）2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－乙砜基苯甲酸甲酯，將（3）加入到帶有攪拌回流裝置的反應瓶中，加入300ml甲醇及5克濃硫酸中，升溫回流并在回流條件下保溫5小時，保溫結束，在反應液中加入2克活性炭乘熱過濾，濾液冷卻至5℃以下，過濾，60℃真空干燥得（3）2－甲氧基－4－氨基－5－乙磺酰基苯甲酸甲酯199.5g(0.73mol,收率82.02%外觀白色結晶，含量99.51%（HPLC）(流動相：700毫升水；甲醇200毫升。檢測波長：240nm，流速1.0ml/min,樣品0.01克，用流動相稀釋至25毫升，進樣量5μl）。