[發明專利]一種制備培維A酸的方法

有效

• 申請號: 201310547437.2
• 申請日: 2013-11-07
• 公開（公告）號: CN103626649A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 羅錦;袁文;黃秀全;李紅組;張廣明
• 申請（專利權）人: 深圳萬樂藥業有限公司
• 主分類號: C07C57/03
• 分類號: C07C57/03;C07C51/09
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及藥物合成領域，具體涉及治療肝細胞癌復發藥物培維A酸的制備方法。

背景技術

培維A酸Peretinoin(NIK333)是一個全反式多烯化合物，是一種口服治療肝細胞癌復發的維生素A同系物，它通過轉化生長因子(TGF-α)誘導細胞凋亡。該藥物由日本興和株式會社開發，其化學名為(2E,4E,6E,10E)-3，7，11，15-四甲基-2,4,6,10，14-十六碳五烯酸，結構式為：

該化合物的化學結構中有多個雙鍵，在合成中容易產生多個順反異構體，增加了純化難度，降低產率?，F有技術的合成方法主要有三種，在專利US4988732中有描述。

方法一：以(3E,5E,9E)-6，10，14-三甲基十五碳-3,5,9,13-四烯-2-酮為起始原料，在60％NaH存在下，以正己烷為溶劑，與磷?；宜崛阴ピ诨亓鳁l件下發生witting-horner反應，得到(2E,4E,6E,10E)-3，7，11，15-四甲基十六碳-2,4,6,10，14-戊烯酸乙酯，所得化合物以異丙醇做溶劑，在KOH存在發生水解反應，得到培維A酸。

方法二：以1-甲基-4-((2E,6E)-3，7，11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯基磺?；?苯為起始原料，以四氫呋喃為溶劑，在氮氣保護下-50℃滴加正丁基鋰，滴加完畢后，再滴加(E)-乙基-4-溴-3-甲基丁-2-烯酸甲酯的四氫呋喃溶液，攪拌30分鐘，得到(2E,6E,10E)-乙基-3,7,11，15-四甲基-5-甲苯磺酸基十六碳-2,6,10，14-三烯酸酯，所得化合物以異丙醇做溶劑，在KOH存在發生水解反應，得到培維A酸。

方法三：以(2E,6E)-3，7，11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯-1-醛為起始原料，以正庚烷為溶劑，室溫下乙醇鈉作用下與(E)-乙基-3-((二乙氧基磷?；?甲基)-2-烯酸乙酯發生witting-horner反應，得到(2E，4E，6E，10E)-3，7，11，15-四甲基十六碳-2，4，6，10，14-戊烯酸乙酯，所得化合物以異丙醇做溶劑，在KOH存在發生水解反應，得到培維A酸。

上述方法的起始原料均價格昂貴，不易從市場上大量獲得，且方法二的反應溫度要求為-50℃，需要氮氣保護，條件要求高，因此不適合工業化生產。且通過實驗重復發現，用異丙醇做溶劑水解在反應過程中會發生酯交換，導致構型進一步發生變化，降低產品純度，方法三中采用乙醇鈉做堿進行witting-horner反應，會產生多個順式異構體且比例較大，導致產品純度低，且難以純化分離。異構體中含量較大的兩個異構體結構式如下：

因此有必要對培維A酸的合成方法做進一步研究，找到適合工業化生產的方法，且產品質量符合原料藥的要求。

發明內容

本發明提供了一種制備培維A酸的方法，該方法原料易得，反應條件溫和，操作簡便，粗品純度達到85％以上，便于純化，適合工業化生產。

本發明提供的一種制備培維A酸的方法，其特征在于，按照如下反應式進行：

包含如下步驟：

1)氧化反應：以化合物II反式金合歡醇為起始原料，以2-碘?；郊姿峄虼魉?馬丁試劑為氧化劑進行氧化反應得到(2E,6E)-3，7，11-三甲基-2,6,10-十二碳三烯-1-醛即化合物III；

2)Wittig-Horner反應：將分別用溶劑溶解的(E)-乙基-3-(二乙氧基磷?；?甲基)-2-烯酸乙酯與化合物III依次加入到堿存在的溶劑中反應得到(2E,4E,6E,10E)-3,7,11，15-四甲基十六碳-2,4,6,10，14-戊烯酸乙酯即化合物IV，其中所述堿為乙醇鈉、甲醇鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀中的一種與叔丁醇鋰的混合堿，所述溶劑為四氫呋喃或二甲基甲酰胺；

3)水解反應：將化合物IV在堿存在下在溶劑中進行水解反應得到化合物I即培維A酸，其中溶劑為四氫呋喃、1，4-二氧六環、乙腈、乙醇中的一種有機溶劑與水的混合溶劑。