[發明專利]一種制備培維A酸的方法

有效

• 申請號: 201310547437.2
• 申請日: 2013-11-07
• 公開（公告）號: CN103626649A
• 公開（公告）日: 2014-03-12
• 發明（設計）人: 羅錦;袁文;黃秀全;李紅組;張廣明
• 申請（專利權）人: 深圳萬樂藥業有限公司
• 主分類號: C07C57/03
• 分類號: C07C57/03;C07C51/09
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• 代理人: 暫無信息

1.一種制備培維A酸的方法，其特征在于，按照如下反應式進行：

包含如下操作步驟：

1)氧化反應：以化合物II反式金合歡醇為起始原料，以2-碘酰基苯甲酸或戴斯-馬丁試劑為氧化劑進行氧化反應得到(2E，6E)-3，7，11-三甲基-2，6，10-十二碳三烯-1-醛即化合物III；

2)Wittig-Horner反應：將分別用溶劑溶解的(E)-乙基-3-(二乙氧基磷酰基)甲基)-2-烯酸乙酯與化合物III依次加入到堿存在的溶劑中反應得到(2E，4E，6E，10E)-3，7，11，15-四甲基十六碳-2，4，6，10，14-戊烯酸乙酯即化合物IV，其中所述堿為乙醇鈉、甲醇鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀中的一種與叔丁醇鋰的混合堿，所述溶劑為四氫呋喃或二甲基甲酰胺；

3)水解反應：將化合物IV在堿存在下在溶劑中進行水解反應得到化合物I即培維A酸，其中溶劑為四氫呋喃、1，4-二氧六環、乙腈、乙醇中的一種有機溶劑與水的混合溶劑。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)氧化反應中當氧化劑采用2-碘酰基苯甲酸時溶劑為二甲基亞砜，用戴斯-馬丁試劑時溶劑為二氯甲烷。

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)反應溫度為室溫。

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)反應溫度為-30～10℃。

5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，步驟2)四氫呋喃做溶劑時反應溫度為-30～-10℃，二甲基甲酰胺做溶劑時反應溫度為0～10℃。

6.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)所述堿為乙醇鈉或甲醇鈉與叔丁醇鋰的混合堿。

7.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)所述混合堿為乙醇鈉或甲醇鈉與叔丁醇鋰的混合。

8.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)中當反應溶劑為四氫呋喃時，所述混合堿中第一種堿和叔丁醇鋰的摩爾比為1：1～6，當反應溶劑是二甲基甲酰胺時，所述混合堿中第一種堿和叔丁醇鋰的摩爾比為1～2：1。

9.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟2)反應完畢后采用石油醚、異丙醚或正己烷等低級性有機溶劑萃取，并依次用甲醇/水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌，干燥后濃縮。

10.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟3)水解反應所述溶劑為乙醇和水的混合溶劑。

11.根據權利要求1或10所述的方法，其特征在于，步驟3)水解反應所述混合溶劑中有機溶劑與水的體積比為1～5：1。

12.根據權利要求1或10所述的方法，其特征在于，步驟3)水解反應所述混合溶劑中有機溶劑與水的體積比為3：1。

13.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)中所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰的一種。

14.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)水解反應溫度為25～75℃。

15.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)水解反應完畢后，調pH至酸性，萃取，干燥，濃縮除去有機溶劑得到的化合物I粗品，粗品可采用甲醇和水的混合溶劑進行重結晶一次或多次得到化合物I純品。