[發明專利]含哌嗪環的5-硝基咪唑類衍生物及其制備與在抗菌藥物中的應用

在審

• 申請號: 201310541160.2
• 申請日: 2013-11-04
• 公開（公告）號: CN104610160A
• 公開（公告）日: 2015-05-13
• 發明（設計）人: 朱海亮;王佘鳳;殷勇
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: C07D233/92
• 分類號: C07D233/92;C07D401/12;A61K31/496;A61P31/04
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術領域

本發明涉及含哌嗪環的5-硝基咪唑類衍生物及其制備與在抗菌藥物中的應用。

背景技術

硝基咪唑類化合物多數具備重要的醫藥用途，如2-硝基咪唑類化合物和5-硝基咪唑類化合物，在醫藥領域均具有重要的應用，其中2-硝基咪唑類可以明顯增加體外乏氧細胞放射增敏活性，通過抑制體內血管而表現出較強的增敏活性；而5-硝基咪唑類則是重要的抗菌藥物，臨床上廣泛應用于厭氧菌、滴蟲病、阿米巴蟲病的治療，同時它們也是重要的醫藥中間體。甲硝唑是一種重要的5-硝基咪唑衍生物，有數十年臨床應用歷史。

哌嗪環是藥物化學研究中常用的一類氮雜環，將其引入到藥物中可有效地調節藥物的理化性質，改善藥物的藥代動力學性質，提高藥物的生物活性，這些引入哌嗪環的化合物由于大多具有高效的藥理活性，因此可將它們開發成為臨床藥物。

本發明基于甲硝唑的抗菌活性，對其引入不同取代基的N-單取代哌嗪進行修飾，合成出一系列含哌嗪環的5-硝基咪唑類衍生物，并對它們進行抗菌活性測試。

發明內容

本發明的目的在于提供一類含哌嗪環的5-硝基咪唑類衍生物及其制備與在抗菌藥物中的應用。

本發明的技術方案如下：

一類含哌嗪環的5-硝基咪唑類衍生物，其特征是它有如下通式：

其中R為：

一種制備上述的含哌嗪環的5-硝基咪唑類衍生物的方法，其特征是它由下列步驟組成：

步驟1：稱取一定量的重鉻酸鉀溶解在水中，將其緩慢加入到溶解有甲硝唑的水溶液中，攪拌一段時間后，在常溫下緩慢滴加50％的硫酸，滴加完畢，室溫下攪拌反應。反應畢，反應液用2mol/L的氫氧化鈉溶液中和至中性，過濾，所得濾液用有機溶劑萃取三次。將萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓旋蒸，所得固體干燥，直接用于下一步反應。

步驟2：稱取步驟1中所得固體，N-單取代的哌嗪，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)、1-羥基-苯并-三氮唑(HOBt)按適當比例溶解在一定量的二氯甲烷中，攪拌回流反應。反應畢，減壓蒸除溶劑，所得殘液用乙酸乙酯溶解，水洗，無水硫酸鈉干燥，減壓整除溶劑，層析得到本發明的含哌嗪環的5-硝基咪唑類衍生物。

上述制法中，步驟1中所述有機溶劑，為乙酸乙酯，石油醚，甲苯，二氯甲烷，氯仿，四氫呋喃中之一，或任意兩者混合液。步驟2中所述層析，是采用200-300目柱層析硅膠柱，洗脫液為無水乙酸乙酯。

本發明的含哌嗪環的5-硝基咪唑類衍生物對細菌具有明顯的抑制作用。因此本發明的含哌嗪環的5-硝基咪唑類衍生物可以應用于制備抗菌藥物。

具體實施方式

通過以下實施例進一步詳細說明本發明，但本發明的范圍并不受這些實施例的任何限制。

實施例一：2-(2-甲基-5-硝基咪唑)乙酰(4-苯基)哌嗪(化合物1)的制備

稱取重鉻酸鉀15g溶解在69mL水中，將其緩慢加入到溶解有甲硝唑0.05mol的20mL的水溶液中，攪拌一段時間后，在常溫下緩慢滴加30mL50％的濃硫酸，滴加完畢，室溫下攪拌反應10-12h。反應畢，反應液用2mol/L的氫氧化鈉溶液中和至中性，過濾，所得濾液用乙酸乙酯：四氫呋喃=1：1萃取三次(150mL×3)。將萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓旋蒸，所得固體干燥，得到白色固體。