[發明專利]制備19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法

有效

• 申請號: 201310537705.2
• 申請日: 2013-11-04
• 公開（公告）號: CN103601781A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發明（設計）人: 戴靜;李連武
• 申請（專利權）人: 浙江仙琚制藥股份有限公司
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00;C07J21/00
• 代理公司: 臺州市南方商標專利事務所(普通合伙) 33225
• 代理人: 白家駒

技術領域

本發明涉及一種化學品的制備方法，具體涉及一種制備19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法。

背景技術

19-去甲-5(10)-雄烯二酮是一種非常重要的醫藥中間體，市場前景很大，可用于合成米非司酮等多種藥物。米非司酮為新型抗孕激素，還能用于治療青光眼。19-去甲-5(10)-雄烯二酮及其17位縮酮保護衍生物的結構式為：

目前，19-去甲-5(10)-雄烯二酮主要是通過堿脫工藝制備，以醋酸妊娠雙烯醇酮為起始原料，經過九步反應，以40%收率轉化生成4-雄甾烯-19-甲醇-3,17-二酮，然后以鉻酸-硫酸為氧化劑，將4-雄甾烯-19-甲醇-3,17-二酮轉化成4-雄甾烯-19-羧基-3,17-二酮，羧基物在吡啶中加熱堿性脫羧，以60%左右的收率得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮。

這種制備工藝路線長，總收率低，導致19-去甲-5(10)-雄烯二酮的工業化生產效率低。并且該工藝路線中最終的堿脫步驟需使用吡啶作為溶劑，而吡啶有強烈刺激性，會麻醉中樞神經系統，對眼及上呼吸道有刺激作用，長期吸入會導致肝腎損害，可引起皮炎。

現有技術中對17位有縮酮保護基的伯奇還原產物進行水解，得到19-去甲-4-雄烯二酮的報道比較多見，一般采用鹽酸甲醇體系，收率可以達到95%以上。但是，目前文獻報道中對17位有縮酮保護基的伯奇還原產物進行水解，沒有反應條件可以只得到單一的19-去甲-5(10)-雄烯二酮。Plate等人報道采用乙二酸甲醇體系得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮和19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位縮酮保護的混合物。酸性過大，19-去甲-5(10)-雄烯二酮會異構化為19-去甲-4-雄烯二酮；酸性太小，17位的縮酮保護基無法脫除，因此17有位縮酮保護基的伯奇還原產物的水解反應是個難題。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種制備19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法，它可以得到單一的19-去甲-5(10)-雄烯二酮或其17位縮酮保護衍生物。

為解決上述技術問題，本發明制備19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物的方法的技術解決方案為：

以雌酚酮為原料，先依次通過醚化反應、縮酮保護反應、伯奇還原反應得到伯奇還原產物；反應式如下：

其中，R¹基團為H、OH中的一種；R²基團為CH₃、CH₃CH₂中的一種；

然后用低級脂肪酸作為催化劑，將伯奇還原產物經選擇性水解反應生成19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物；

所述19-去甲-5(10)-雄烯酮化合物包括19-去甲-5(10)-雄烯二酮和19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位縮酮保護衍生物。

所述低級脂肪酸為低級脂肪酸的一元酸或二元酸；當選擇性水解反應采用低級脂肪酸的二元酸作為催化劑時，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮；當選擇性水解反應采用低級脂肪酸的一元酸作為催化劑時，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位縮酮保護衍生物。

所述選擇性水解反應生成19-去甲-5(10)-雄烯二酮的方法為：加入伯奇還原產物、低級脂肪酸的二元酸、溶劑，在反應溫度下進行選擇性水解反應；反應結束后加入堿調PH值至中性；減壓回收溶劑，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮；反應式為：

所述低級脂肪酸的二元酸是草酸、丙二酸、丁二酸中一種或幾種的混合物；所述堿為氨水、氫氧化物、碳酸氫鹽、碳酸鹽中的一種；

所述伯奇還原產物與低級脂肪酸的二元酸的質量比為1:2～2:1；所述伯奇還原產物在溶劑中的濃度為0.05～0.5mol/L；所述溶劑是水和丙酮的混合液，水和丙酮的體積比為1:1～1:5。

所述反應溫度為0～30℃，反應時間為2～5小時。

所述選擇性水解反應生成19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位縮酮保護衍生物的方法為：加入伯奇還原產物、低級脂肪酸的一元酸、溶劑，在反應溫度下進行選擇性水解反應；反應結束后加入堿調PH值至中性；減壓回收溶劑，得到19-去甲-5(10)-雄烯二酮的17位縮酮保護衍生物；反應式為：

所述低級脂肪酸的一元酸是醋酸、丙酸、丁酸中的一種或幾種的混合物；所述堿為氨水、氫氧化物、碳酸氫鹽、碳酸鹽中的一種。