[發明專利]藍萼甲素衍生物及其在制備抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請號: 201310535621.5
• 申請日: 2013-11-01
• 公開（公告）號: CN103601641A
• 公開（公告）日: 2014-02-26
• 發明（設計）人: 金永生;劉洪川;陳海生;趙衛權
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: C07C69/78
• 分類號: C07C69/78;C07C69/65;C07C69/618;C07C69/738;C07C69/716;C07C69/16;C07C69/28;C07D271/113;C07C271/22;C07C205/56;C07D319/08;A61K31/235;A61K31
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 趙青

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及藍萼甲素衍生物及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。?

背景技術

香茶菜屬植物是我國民間廣泛使用的草藥，它們大都具有清熱解毒、活血化淤、抗菌消炎，抗腫瘤等功效。藍萼甲素是從唇形科香茶菜屬植物中分離出的一貝殼杉烯二萜類天然有機化合物。?

已有的研究結果表明藍萼甲素對肺癌、腸癌、白血病等有抗腫瘤作用（參見文獻Gao?et.al.,Toxicol.in?Vitro,2011,25:51-36；中國專利CN200910044882.0，發明名稱為“藍萼香茶菜中二萜類化合物在制備抗癌藥物中的應用”，申請公布號:CN101455652）。?

另有中國專利CN200910048554.8（發明名稱為“藍萼甲素衍生物、制備方法及其用途”，申請公布號:CN101851273A）公開了以藍萼甲素為母體，在其羥基上引入了多肽鏈結構，對肺癌A549細胞，小鼠Lewis肺癌具有活性。?

還有發明公開了一類藍萼甲素脂肪酸酯衍生物對人胃癌細胞AGS、人食管癌細胞株Eca-109、人肝癌細胞SMMC-7721、肺癌細胞A549、KB腫瘤細胞、宮頸癌細胞Hela、人結腸癌細胞SW480有活性（參見中國專利CN200910056458.8，發明名稱為“藍萼甲素的脂肪酸衍生物及其制備方法和應用”，申請公布號:CN101993359A；中國專利CN200910056457.3，發明名稱為“藍萼甲素酸酯衍生物及其制備方法和應用”，申請公布號:CN101993370A）。?

另有發明在羥基引入了苯磺酰基團對肺癌細胞A549、人肝癌細胞SMMC-7721、乳腺癌細胞MCF-7、人食管癌細胞株Eca-109、人口腔上皮腫瘤KB細胞、宮頸癌細胞Hela、結腸癌細胞SW480具有抑制作用（參見中國專利CN200910056459.2，發明名稱為“酰氯化藍萼甲素衍生物及其制備方?法和應用”，申請公布號:CN101993373A）；另有發明引入了阿魏酸的結構對人胃癌細胞AGS、人肝癌細胞SMMC-7721、肺癌細胞A549、人腎癌-A498細胞、人結腸癌細胞SW480具有抑制活性等（參見中國專利CN200910056456.9，發明名稱為“藍萼甲素的阿魏酸衍生物及其制備方法和應用”，申請公布號:CN102260173A）。以上公開化合的物，均未報道關于抗白血病的作用。?

另有中國專利申請CN201210015481.4公開了一類以醛或酮與藍萼甲素的7和14位的羥基反應得到縮醛或縮酮，并公開了這些化合物對人絨毛癌細胞JEG-3、人肝癌HepG2腫瘤細胞、人肺癌A549細胞、人口腔上皮腫瘤KB細胞、人白血病K562和HL-60細胞。（參見，發明名稱為“一種藍萼甲素衍生物及其制備方法和應用”，申請公布號:CN102584780A）。?

可見藍萼甲素和藍萼甲素衍生物是新藥研發的熱點。?

發明內容

本發明的目的在于提供一類新的藍萼甲素衍生物，本發明的另一目的是提供該類化合物在制備預防或治療癌癥的藥物中的應用。?

本發明提供了一類藍萼甲素衍生物，其化學結構如通式I所示：?

其中，R₁、R₂分別為一個代表H一個選自以下基團，或R₁、R₂均選自以下基團：?

（A）對氟苯甲酰基，對氯苯甲酰基，對溴苯甲酰基，對碘苯甲酰基，間氟苯甲酰基，間氯苯甲酰基，間溴苯甲酰基，間碘苯甲酰基，對甲氧基苯甲酰基，對乙氧基苯甲酰基，對丙氧基苯甲酰基，對丁氧基苯甲酰基；?

（B）桂皮酰基，4’-氟桂皮酰基，4’-氯桂皮酰基，4’-溴桂皮酰基，4’-碘桂皮酰基，3’,4’-二氟桂皮酰基，3’,4’-二氯桂皮酰基，3’,4’-二溴桂皮酰基，3’,4’-二氯桂皮酰基，3’,4’-二碘桂皮酰基；?

（C）對硝基苯乙酰基；?

（D）–COCH₂CH₂-R₃，其中R₃代表取代乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰?基；對甲氧基苯甲酰基，對乙氧基苯甲酰基，對丙氧基苯甲酰基，對丁氧基苯甲酰基，間甲氧基苯甲酰基，間乙氧基苯甲酰基，間丙氧基苯甲酰基，間丁氧基苯甲酰基，3’,4’-二甲氧基苯甲酰基，3’,4’-二乙氧基苯甲酰基，3’,4’-二丙氧基苯甲酰基，3’,4’-二丁氧基苯甲酰基；?

（E）