[發明專利]一種旋光純S-(-)-阿羅洛爾酸式鹽及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310534787.5
• 申請日: 2013-11-01
• 公開（公告）號: CN103613586A
• 公開（公告）日: 2014-03-05
• 發明（設計）人: 黃華
• 申請（專利權）人: 北京博愛旺康醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;A61K31/427;A61P9/12;A61P9/10;A61P9/06;A61P25/14;A23L1/29
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種旋光純S-(-)-阿羅洛爾酸式鹽及其制備方法和應用。

背景技術

S-(-)-阿羅洛爾，化學名稱為S-(-)-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羥丙基）巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺，是一種具有β受體阻滯劑，兼有微弱的α受體阻滯作用的藥物，用于治療原發性高血壓、心絞痛、心動過速性心率失常和原發性震顫。經放射性配體結合研究證明，阿羅洛爾與β和α受體親和力上存在差異，它在人體內以β受體阻滯占優勢，α受體阻滯活性較弱，阿羅洛爾的α受體阻滯作用和β受體阻滯作用之比為1：8。但是，α受體阻滯劑可引起體位性低血壓、眩暈、昏厥、心悸和水鈉潴留等不良反應。

專利US393240中公開了阿羅洛爾的化合物，即5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羥丙基）巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺，以及其制備方法。J.Pharmaceutical?Sciences，67（9），1978，p1334中描述了阿羅洛爾消旋體鹽酸鹽的制備工藝。專利EP0105996中公開了阿羅洛爾的另外一種旋光異構體，R-(+)-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羥丙基）巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺，該專利中公開了應用R-阿羅洛爾的α受體拮抗作用治療眼內壓升高。專利EP0105996中雖然公開了S-(-)-阿羅洛爾，但未提供其制備方法。

因為阿羅洛爾化學結構式中具有一個手性碳原子，即存在兩種旋光異構體，研究人員發現S構象的阿羅洛爾不穩定，容易變成RS消旋共存，而純S構象阿羅洛爾成鹽后不但不易消旋，而且溶出度高。本發明提供了一種新的旋光純阿羅洛爾酸式鹽，即S-(-)-阿羅洛爾酸式鹽，是一種α受體阻滯作用和β受體阻滯作用之比更小的酸式鹽，這種酸式鹽不但能夠顯著改善治療特性，而且在維持原來療效的情況下能夠顯著降低α受體阻滯引起的不良反應。本發明提供了旋光純S-(-)-阿羅洛爾酸式鹽的制備方法，同時還提供了旋光純S-(-)-阿羅洛爾酸式鹽，即S-(-)-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羥丙基）巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺酸性鹽在制備治療原發性高血壓、心絞痛、心動過速性心律失常和原發性震顫藥物和保健品中的應用。

發明內容

本試驗研發人員經過大量的試驗研究，研制了以下的旋光純阿羅洛爾酸式鹽，酸式鹽是單一對映體的無機酸鹽和有機酸鹽，其中無機酸為鹽酸鹽、稀硫酸鹽、氫溴酸鹽、稀硝酸鹽、甲磺酸鹽，有機酸鹽為葡萄糖酸鹽、枸椽酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽和扁桃酸鹽，發現其中鹽酸鹽、枸櫞酸鹽和酒石酸鹽的藥理作用顯著，更進一步發現鹽酸鹽治療效果更優。

本發明的鹽是旋光純阿羅洛爾鹽酸鹽、旋光純阿羅洛爾枸椽酸鹽和旋光純阿羅洛爾酒石酸鹽，即S-(-)-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羥丙基）巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽、S-(-)-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羥丙基）巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺枸椽酸鹽和S-(-)-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羥丙基）巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺酒石酸鹽。

本發明優選的鹽是旋光純S-(-)-阿羅洛爾鹽酸鹽。

本發明通過以下技術方案實現的：

本發明S-(-)-阿羅洛爾酸式鹽的制備方法

（一）【5-乙酰基噻吩-2-甲酰胺】的合成：

1）將白色固體起始原料【5-乙酰基噻吩-2-羧酸】、甲苯、二甲基甲酰胺加入三口圓底燒瓶中，并于室溫下加入二氯亞砜，起始原料沉積瓶底，液面分明，無明顯反應現象；

2）混懸液升溫到50-70℃，伴隨大量氣泡產生，得到棕褐色澄清溶液，3-5小時反應完全，制得酰氯溶液；

3）將制得的酰氯溶液冷卻到室溫，氮氣吹5-15min除去殘留產氣，備用；

4）三口圓底燒瓶中加入乙腈和20-30%氨水混合溶液，機械攪拌，冰水浴降溫至4-7℃，緩慢滴加上述制得的酰氯溶液，滴加過程控溫1-5℃，滴加結束后，室溫攪拌0.5-1.5h；

5）減壓濃縮反應液至干，加水浸泡過夜得分散的液固混合物，抽濾，濾餅純凈水洗滌，40-60℃鼓風干燥到不再失重，得【5-乙酰基噻吩-2-甲酰胺】；

（二）【5-溴乙酰基噻吩-2-甲酰胺】的合成

1)三口圓底燒瓶中加入【5-乙酰基噻吩-2-甲酰胺】、冰乙酸，于85-95℃加熱溶解，得到澄清溶液，緩慢降溫到50-70℃，未見固體析出，反應液仍為棕色澄清溶液；