[發明專利]一種旋光純S-(-)-阿羅洛爾酸式鹽及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201310534787.5
• 申請日: 2013-11-01
• 公開（公告）號: CN103613586A
• 公開（公告）日: 2014-03-05
• 發明（設計）人: 黃華
• 申請（專利權）人: 北京博愛旺康醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;A61K31/427;A61P9/12;A61P9/10;A61P9/06;A61P25/14;A23L1/29
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1.一種旋光純S-(-)-阿羅洛爾酸式鹽，其特征是酸式鹽為旋光純阿羅洛爾鹽酸鹽、旋光純阿羅洛爾枸椽酸鹽和旋光純阿羅洛爾酒石酸鹽。

2.如權利要求1所述的一種旋光純S-(-)-阿羅洛爾酸式鹽，其特征是酸式鹽為旋光純阿羅洛爾鹽酸鹽。

3.如權利要求1所述的一種旋光純S-(-)-阿羅洛爾酸式鹽制備方法，其特征是包括如下步驟：

（一）【5-乙酰基噻吩-2-甲酰胺】的合成：

1）將白色固體起始原料【5-乙?；绶?2-羧酸】、甲苯、二甲基甲酰胺加入三口圓底燒瓶中，并于室溫下加入二氯亞砜，起始原料沉積瓶底，液面分明，無明顯反應現象；

2）混懸液升溫到50-70℃，伴隨大量氣泡產生，得到棕褐色澄清溶液，3-5小時反應完全，制得酰氯溶液；

3）將制得的酰氯溶液冷卻到室溫，氮氣吹5-15min除去殘留產氣，備用；

4）三口圓底燒瓶中加入乙腈和20-30%氨水混合溶液，機械攪拌，冰水浴降溫至4-7℃，緩慢滴加上述制得的酰氯溶液，滴加過程控溫1-5℃，滴加結束后，室溫攪拌0.5-1.5h；

5）減壓濃縮反應液至干，加水浸泡過夜得分散的液固混合物，抽濾，濾餅純凈水洗滌，40-60℃鼓風干燥到不再失重，得【5-乙?；绶?2-甲酰胺】；

（二）【5-溴乙?；绶?2-甲酰胺】的合成

1)三口圓底燒瓶中加入【5-乙?；绶?2-甲酰胺】、冰乙酸，于85-95℃加熱溶解，得到澄清溶液，緩慢降溫到50-70℃，未見固體析出，反應液仍為棕色澄清溶液；

2)緩慢滴加液溴，滴加過程中控溫55-65℃，滴加完畢，繼續攪拌，HPLC監測，1.5-2.2h反應結束，將反應液減壓濃縮得到粘稠液固混合物，無水乙醇浸泡過夜，抽濾，收集固體，無水乙醇淋洗抽干，40-60℃鼓風干燥得到【5-溴乙?；绶?2-甲酰胺】；

（三）【5-(2-巰基-4-4噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】的合成

1)將【5-溴乙?；绶?2-甲酰胺】，二甲基甲酰胺置于三口瓶中，冰水浴攪拌降溫，溫度為0-5℃，得到懸濁溶液A；

2)氨基二硫代甲酸銨溶于二甲基甲酰胺與甲醇的混合溶液中，冰水浴降溫，控溫為0-5℃左右，得到溶液B；

3)將溶液B一次性倒入溶液A中，反應瞬間升溫到10-20℃，隨后降到0-5℃，撤冰水浴，室溫攪拌15-45min，得到溶液C；

4)將溶液C于55-75℃下回流5h，反應完全，降到室溫，加入純凈水，室溫下攪拌，析出固體，抽濾，收集固體，蒸餾水淋洗，40-60℃鼓風干燥得到【5-(2-巰基-4-4噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】；

（四）【(R)-5-(2-((3-氯-2-羥丙基)巰基)-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】的合成

1)將【5-(2-巰基-4-4噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】，乙腈置于三口瓶中，攪拌下回流0.5-1h，保溫，加入（R）-環氧氯丙烷，繼續回流反應至HPLC監測反應結束；

2)將反應液降溫到室溫，抽濾得到酒紅色澄清液體，室溫攪拌析晶，有大量黃色固體析出，攪拌過夜，冰水浴中繼續攪拌3-5h，抽濾收集固體，乙腈淋洗，40-60℃鼓風干燥稱重得固體產物【(R)-5-(2-((3-氯-2-羥丙基)巰基)-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】；

（五）【（S）-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羥丙基）巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】的合成

1)將【(R)-5-(2-((3-氯-2-羥丙基)巰基)-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】、甲醇，叔丁胺置于三口瓶中，輕微回流反應過夜；

2）減壓濃縮除去溶劑得到粘稠物，用甲基叔丁基醚和甲醇混合物溶解粘稠物，得到【（S）-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羥丙基）巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】；（六）S-(-)-阿羅洛爾酸式鹽的制備

1）在（五）中通入鹽酸氣體至飽和停止，析出固體，抽濾，干燥，得到【（S）-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羥丙基）巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】鹽酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結晶，降至室溫，過濾得光學純S-(-)-阿羅洛爾鹽酸鹽；

2）在（五）中加入1.1～1.2倍量的枸椽酸，加熱反應至飽和，析出固體，抽濾，干燥得到【（S）-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羥丙基）巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】枸椽酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結晶，降至室溫，過濾得光學純S-(-)-阿羅洛爾枸椽酸鹽；

3）在（五）中加入1.1～1.2倍量的酒石酸，加熱反應至飽和，析出固體，抽濾，干燥得到【（S）-5-[2-[（3-叔丁胺基-2-羥丙基）巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】酒石酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結晶，降至室溫，過濾得光學純S-(-)-阿羅洛爾酒石酸鹽。