[發明專利]一種制備高純度他克莫司的工藝

有效

• 申請號: 201310534184.5
• 申請日: 2013-10-31
• 公開（公告）號: CN103554133A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 左成;曾琳洪;許日泉;彭熙琳;張鑫;李英
• 申請（專利權）人: 國藥集團川抗制藥有限公司
• 主分類號: C07D498/18
• 分類號: C07D498/18
• 代理公司: 北京三聚陽光知識產權代理有限公司 11250
• 代理人: 張韜

1.一種制備高純度他克莫司的工藝，其特征在于，包括如下步驟：

（1）取干燥的他克莫司粗品晶體1-2重量份加入7-9體積份的四氫呋喃中，加熱直至溶解，加水得到他克莫司濃度為45-55mg/ml的樣品溶液，精密過濾得到所需的進樣溶液；

（2）采用高壓液相色譜分離所述進樣溶液的他克莫司，所述色譜條件為：

色譜柱：C₁₈反相色譜柱，

柱高為15～40cm，直徑為15～50cm；徑高比為1:0.8～1:4；

流動相組成體積比為四氫呋喃：乙腈：水：乙酸=3～5:0.5～1.5:6～8:0.01～0.05；

運行溫度為20℃～50℃；

流速為1L/min～5L/min；

檢測波長為220nm；

收集出峰時間為19～24min下的流出液，并合并HPLC檢測后單個雜質含量低于0.1%部分的他克莫司流出液；

（3）蒸發濃縮：將收集的所述流出液于60～70℃蒸發，析出他克莫司后過濾，將濾出的他克莫司加無水乙醇溶解，并精密過濾后濃縮至干品；

（4）結晶：取濃縮后的他克莫司干品加入1～4體積份的無水乙醇中加熱至溶解，滴加純水至微渾濁且靜置不澄清，返滴加無水乙醇至剛剛澄清即停止，加入他克莫司晶種，攪拌冷卻，靜置6～10h，3～5℃冷藏10～14h，至結晶完全；

（5）干燥：取析出的所述他克莫司晶體加入55～65%的乙醇洗滌、抽濾，真空除去洗滌液，然后再將洗滌液與晶體混合，重復洗滌2～3次，抽干洗滌液，得到的晶體真空38～42℃干燥21～24h，即得；

所述重量份與所述體積份的關系為g/ml的關系。

2.根據權利要求1所述制備高純度他克莫司的工藝，其特征在于，包括如下步驟：

（1）取干燥的他克莫司粗品1重量份加入8體積份的四氫呋喃中，水浴回流加熱至55～65℃直至溶解，停止加熱后，加入12體積份的純水得到他克莫司濃度為45～55mg/ml的樣品溶液，精密過濾得到所需的進樣溶液；

（2）采用高壓液相色譜分離所述進樣溶液的他克莫司，所述色譜條件為：

色譜柱：C₁₈反相色譜柱，

柱高為25cm，直徑為30cm；徑高比為1:0.83；

流動相組成體積比為四氫呋喃：乙腈：水：乙酸=4:1:7:0.01；

運行溫度為40℃；

流速為3.5L/min；

檢測波長為220nm；

收集出峰時間為23.16min下的流出液，并合并HPLC檢測后單個雜質含量低于0.1%部分的他克莫司流出液；

（3）蒸發濃縮：將收集的所述流出液于65℃旋轉蒸發，析出他克莫司后過濾，棄水將濾出的他克莫司加無水乙醇溶解，并精密過濾后濃縮至干品；

（4）結晶：取濃縮后的他克莫司干品加入2體積份的無水乙醇中，水浴加熱65℃至溶解，滴加純水至微渾濁且靜置不澄清，返滴加無水乙醇至剛剛澄清即停止，加入他克莫司晶種，攪拌30min后冷卻，靜置8h，4℃冷藏結晶液12h，至結晶完全；

（5）干燥：取析出的所述他克莫司晶體加入60%的乙醇洗滌、抽濾，真空除去洗滌液，然后再將洗滌液與晶體混合，重復洗滌2～3次，抽干洗滌液，得到的晶體真空40℃干燥24h，即得。

3.根據權利要求1或2所述的制備高純度他克莫司的工藝，其特征在于，所述步驟（1）中，所述四氫呋喃的濃度為50%～100%。

4.根據權利要求3所述的制備高純度他克莫司的工藝，其特征在于，所述步驟（4）中，所述晶種的重量占所述他克莫司干品的0.01～0.02%。

5.根據權利要求1-4任一所述的制備高純度他克莫司的工藝，其特征在于，所述步驟（1）之前還包括以中壓層析柱對他克莫司粗品進行前處理以得到所述他克莫司粗品晶體的步驟。