[發明專利]一種鹽酸去甲烏藥堿的合成方法

有效

• 申請號: 201310534046.7
• 申請日: 2013-10-31
• 公開（公告）號: CN103554022A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 李志強;儲成鋼;賀世杰;王伸勇;王曉俊;胡雋愷
• 申請（專利權）人: 蘇州永健生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D217/20
• 分類號: C07D217/20
• 代理公司: 寧波市鄞州盛飛專利代理事務所(普通合伙) 33243
• 代理人: 張向飛

技術領域

本發明涉及一種鹽酸去甲烏藥堿的合成方法，屬于藥物合成技術領域。

背景技術

鹽酸去甲烏藥堿的化學名為：1-（4-羥基芐基）-6,7-二羥基-1,2,3,4-四氫異喹啉鹽酸鹽，CAS登記號：11041-94-4。鹽酸去甲烏藥堿可以使心率加快、心肌收縮力增強、舒張壓降低，同時可增加心輸出量、冠脈血流量，改善竇房結傳導功能，在心功能不全和慢性心律紊亂的治療中療效顯著。其結構式如下：

關于鹽酸去甲烏藥堿的合成方法，現有技術已有報道，如中國發明專利（公開號：CN1539823A）涉及一種新的去甲烏藥堿及其藥用鹽的制備方法，該方法采用2-（3,4-二甲氧基苯基）乙胺為原料，經過縮合、環合、氫化、脫甲氧基四步制得，其合成路線如下：

雖然該合成方法最終制得了鹽酸去甲烏藥堿，但是在該合成過程中不僅用到了具有危險性的化學品三氯氧磷，且該合成方法需要進行縮合、環合、氫化、脫甲氧基四步反應，步驟較為繁瑣，反應時間較長，不僅增大了生產成本和后處理成本，還嚴重影響最終產物的收率和純度，總收率只有37%，不適合工業化大規模生產。

發明內容

本發明針對現有技術所存在的缺陷，提供一種反應步驟少，產品總收率、純度高，不使用危險品的一種鹽酸去甲烏藥堿的合成方法。

本發明一種鹽酸去甲烏藥堿的合成方法包括以下步驟：

S1、將鎂屑加入溶劑中形成反應體系，攪拌下加入碘，繼續攪拌5～15min后加入1～3滴鹵代烴引發劑，繼續攪拌至反應液顏色消失后將反應體系降溫至-5～5℃，將式（Ⅱ）化合物和溶劑的混合液滴加到反應體系中，并將反應體系降溫至-70～-60℃，然后將式（Ⅰ）化合物和溶劑的混合液滴加到反應體系中，滴加完后在-70～-60℃下攪拌1-3小時，然后升溫至-5～5℃，加水攪拌20-40min后萃取、分液、干燥、濃縮得到式（Ⅲ）化合物；

S2、將式（Ⅲ）化合物溶于酸性溶液中形成反應液，將反應液加熱至120-140℃回流反應4-6h，然后冷卻至室溫，析出大量固體，過濾后將固體溶于水中，加入堿性溶液攪拌3-5h，過濾得到去甲烏藥堿，再加入鹽酸水溶液，在70-90℃條件下攪拌3-5h，冷卻至20-25℃過濾烘干得到最終產品鹽酸去甲烏藥堿（Ⅳ）；其中式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式（Ⅲ）化合物和鹽酸去甲烏藥堿（Ⅳ）的結構式如下：

本發明鹽酸去甲烏藥堿的合成方法第一步為格氏反應，首先將鎂屑、碘和鹵代烴引發劑依次加入溶劑中，再緩慢滴加式（Ⅱ）化合物4-甲氧基溴芐和溶劑的混合液，再向反應液中滴加式（Ⅰ）化合物6,7-二甲氧基-3,4-二氫異喹啉和溶劑的混合液，經反應、后處理得到式（Ⅲ）化合物6,7-二甲氧基-1-（4-甲氧基芐基）-1,2,3,4-四氫異喹啉；第二步是用酸脫掉式（Ⅲ）化合物6,7-二甲氧基-1-（4-甲氧基芐基）-1,2,3,4-四氫異喹啉的酚羥基的保護基團后，再用堿游離得到去甲烏藥堿，最后成鹽得到鹽酸去甲烏藥堿（Ⅳ）。共涉及兩步反應，步驟少，后處理過程相應減少，避免了產品在后處理過程中產生的損失，提高了產品的總收率，同時降低了生產成本，適合工業化大規模生產。而且本發明鹽酸去甲烏藥堿的合成方法反應條件溫和，反應過程中均沒有涉及以往合成方法中使用的四氫鋰鋁、三氯氧磷、三溴化硼等危險化學品，安全系數較高。

作為優選，步驟S1中所述的溶劑為無水乙醚、無水四氫呋喃、無水2-甲基四氫呋喃中的一種。

作為優選，步驟S1中所述的鹵代烴引發劑為碘甲烷、1,2-二氯乙烷、1,2-二溴乙烷中的一種。

作為優選，步驟S1中所述的碘和鎂屑的摩爾比為1:（95-105）；所述的式（Ⅰ）化合物和式（Ⅱ）化合物的摩爾比為1:（1.2-2.0）。實驗表明，式（Ⅰ）化合物和式（Ⅱ）化合物的摩爾比在本發明范圍內，轉化率較高，生產副產物較少。

作為優選，步驟S2中所述的酸性溶液為氫溴酸、硫酸、甲酸、檸檬酸、Dower50強酸性樹脂、甲磺酸、對甲苯磺酸中的一種或多種。本發明加入酸性溶液的作用是為了脫掉6,7-二甲氧基-1-（4-甲氧基芐基）-1,2,3,4-四氫異喹啉的酚羥基的保護基團，得到去甲烏藥堿的酸性鹽。

作為優選，步驟S2中所述的堿性溶液為氨水、碳酸氫鈉水溶液，碳酸鈉水溶液中的一種或多種。

本發明合成路線如下：