[發明專利]多索茶堿注射液有關物質測定方法

有效

• 申請號: 201310533945.5
• 申請日: 2013-11-03
• 公開（公告）號: CN103837612A
• 公開（公告）日: 2014-06-04
• 發明（設計）人: 吳光彥
• 申請（專利權）人: 黑龍江福和華星制藥集團股份有限公司
• 主分類號: G01N30/02
• 分類號: G01N30/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于注射液的有關物質測定領域，主要涉及一種多索茶堿注射劑的有關物質的測定方法。?

背景技術

多索茶堿注射液（10ml:0.2g、10ml:0.1mg、20ml:0.3mg）是以多索茶堿為原料的小容量注射液。作為直接給予人體靜脈給藥的劑型，由于其存在較高的不良反應發生率等安全性問題，因此注射劑的安全性問題是廣大醫患人群和監管部門非常重視的重大問題。在影響注射劑的安全性問題的因素中，有關物質的確認和控制是至關重要的，因此良好的有關物質控制和檢測方法，能夠從根本上解決注射液的安全性問題。多索茶堿注射液的現有的質量標準中，只有規格10ml:0.2g的質量標準中規定了有關物質檢測，且無單一雜質的限度要求，只規定總雜不得過0.8%，更沒有雜質對照品的參與。在本領域中，研究注射液的有關物質時所用原料藥的有關物質概況、制劑處方工藝、降解途徑研究結果等因素都會對有關物質有影響，因此明確各有關物質的結構與溯源是比較困難的，現有技術的方法無法定性和定量多索茶堿注射液中的有關物質，雖然多索茶堿注射液已經上市多年，但是上述問題仍然沒有得到解決。?

另外，多索茶堿的合成路線較多，因此不同生產路線、儲存條件和制劑工藝所帶來的有關物質也不完全相同。因此，如何分離和確定不同合成路線的有關物質，用理想的檢測方法來控制，一直是現有技術中存在的問題。?

發明內容

本發明首先提供了一種耐用性好、操作簡便快捷的、系統適用性高的利用高效液相色譜法有效控制多索茶堿注射液的有關物質的方法。本發明還提供了分離和合成用于多索茶堿注射液有關物質測定的對照品的方法。?

本發明的一種多索茶堿注射液有關物質測定方法，所述方法采用高效液相色譜法（HPLC）進行測定，所述方法是在如下色譜條件與系統適用性試驗條件進行，并包括如下步驟：?

色譜條件與系統適用性試驗條件：填充劑包括十八烷基硅烷鍵合硅膠；流動相包括乙腈、甲醇、磷酸鹽緩沖液中的一種或幾種；檢測波長240-295nm；理論板數按多索茶堿峰計算不低于1000；?

供試品溶液配制步驟：取所述多索茶堿用水稀釋，作為供試品溶液；?

對照溶液配制步驟：取所述供試品溶液用水稀釋，作為對照溶液；?

對照品配制步驟：取若干種對照品分別用水溶解并定量稀釋制成對照品溶液，作為對照品溶液，所述對照品至少包括茶堿、雜質A、雜質B，所述雜質A為茶堿乙醇，所述雜質B為茶堿乙醛；?

檢測步驟：將所述對照品溶液、對照溶液、供試品溶液分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖；?

判斷步驟：供試品溶液的色譜圖中與對照品保留時間相一致的色譜峰，按外標法以峰面積計算，均不得過0.2%；其他未知雜質峰，其峰面積總和不得大于對照溶液主峰面積的0.4倍，雜質總和不得過0.7%。?

本發明優選的用于多索茶堿注射液有關物質測定的色譜條件與系統適用性試驗條件為：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以體積比為12：88的乙腈和磷酸鹽緩沖液，所述磷酸鹽緩沖液pH值為5.8；檢測波長為273nm；理論板數按多索茶堿峰計算不低于2000。?

采用上述的色譜條件與系統適用性方法，多索茶堿注射液有關物質測定方法為：?

取所述多索茶堿注射液，用水稀釋制成每1ml中含多索茶堿0.01-5mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取0.5-5ml，置10-250ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液；另取茶堿對照品、雜質A對照品、雜質B對照品、用水溶解并定量稀釋制成每1ml中含茶堿、雜質A、雜質B各0.1-5μg的溶液，作為對照品溶液；照含量測定項下的色譜條件，取對照品溶液進樣1-50μl，各色譜峰之間的分離度均就符合要求，且連續進樣6針，其相?對標準偏差不得過2.0%；另取對照溶液1-50μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10-30%；再精密量取供試品溶液1-50μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍；供試品溶液的色譜圖中與茶堿對照品、雜質A對照品、雜質B對照品保留時間相一致的色譜峰，按外標法以峰面積計算，均不得過0.1%；其他未知雜質峰，其峰面積總和不得大于對照溶液主峰面積的0.2倍，雜質總和不得過0.5%。?

進一步優選的多索茶堿注射液有關物質測定方法，所述測定方法為：?