[發明專利]一種阿那曲唑的制備方法

有效

• 申請號: 201310533253.0
• 申請日: 2013-10-31
• 公開（公告）號: CN103524439A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 朱彥民;王喜軍;梁軼群
• 申請（專利權）人: 哈藥集團制藥總廠
• 主分類號: C07D249/08
• 分類號: C07D249/08
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所(普通合伙) 11130
• 代理人: 王為;孟旭

技術領域

本發明涉及一種化合物的制備，特別涉及一種抗腫瘤藥物阿那曲唑的制備方法。

背景技術

抗腫瘤藥阿那曲唑(Anastrozle),化學名為1-[3,5-二(2,2-二甲基)乙氰基]苯甲基三唑,是由英國Zeneca公司開發的選擇性非甾體類芳香酶抑制劑,于1995年在英國首次上市。

阿那曲唑

阿那曲唑的合成方法有多種，如：以下文獻中報道的方法：

專利EPB296749中提到的，阿那曲唑的合成路線有兩條：

路線一：以3,5-二溴甲基甲苯為起始原料，經過氰化、甲基化、溴化制得阿那曲唑中間體溴代物，再與1,2,4-三氮唑鈉反應得到終產品阿那曲唑，該路線產品收率低，產品純度低，需要進行柱層析純化，不適合工業化生產；

路線二：以3,5-二甲基苯甲酸甲酯為起始物料，經溴化、氰化、甲基化、還原、再溴化、N-烷基化制得阿那曲唑，該路線反應步驟長，操作復雜，不適于工業化生產。

WO2006108155描述的合成路線也是使用阿那曲唑溴代物與三氮唑鈉反應，獲得阿那曲唑，后處理使用甲苯庚烷提取，甲醇水洗，有機相濃縮，庚烷重結晶，收率52.69%，該路線后處理操作比較復雜。

根據文獻報道，現有方法制備的阿那曲唑純度可以>98%，但在阿那曲唑的反應過程中會產生一定量的阿那曲唑異構體，

阿那曲唑異構體

影響最終產品的純度，大多文獻報道的降低異構體的方法是，通過反復重結晶使異構體降低到可接受的程度，其結果是產品的損失比較大，產品的收率降低，為解決上述問題，本發明對阿那曲唑進行了研究，提供一種降低阿那曲唑制備過程中阿那曲唑異構體含量的方法。

發明內容：

本發明提供一種新的阿那曲唑制備方法，該方法包括以下步驟：

1）阿那曲唑中間體溴代物和1,2,4-三氮唑鈉，反應，反應完畢加入稀鹽酸和甲苯，分相，酸相中加入碳酸鈉，析晶，得到阿那曲唑粗品；

2）阿那曲唑粗品加入異丙醇和水的混合溶液中，溶解，加入活性炭脫色，過濾，濾液加水，析晶，得到阿那曲唑純品。

優選的，本發明的阿那曲唑制備方法，包括以下步驟：

1）于二甲基甲酰胺（DMF）中加入阿那曲唑中間體溴代物，1,2,4-三氮唑鈉，25～30℃反應30min；反應液中加入0.2mol/L稀鹽酸和甲苯，分相，甲苯相用0.2mol/L稀鹽酸洗兩次，合并稀酸相；稀酸相用甲苯提取；合并兩次的甲苯相，使用2N的鹽酸洗兩次，合并酸相；酸相中加入碳酸鈉，調節PH至6-7，攪拌析晶，降至0℃養晶，過濾，得到阿那曲唑粗品；

2）阿那曲唑粗品加入到二倍量異丙醇和二倍量水的混合溶液中，升溫至40～45℃溶解，加入活性炭，過濾，濾液中加入8倍量的水，攪拌析晶，降溫至0℃養晶，過濾，得到阿那曲唑。

最優選的，本發明的阿那曲唑制備方法，包括以下步驟：

1）а，а，а′，а′-四甲基-5-（1H-1,2,4-三唑-1基-甲基）-1,3-二乙腈基苯的合成

2000ml三頸瓶中加入25g阿那曲唑中間體溴代物和200mlDMF，室溫下攪拌至澄清，控制溫度25-30℃，加入9g三氮唑鈉，加畢攪拌反應，HPLC檢測反應終點，停止反應加入250ml0.2mol/L稀酸和500ml甲苯，攪拌分相，有機相用0.2mol/L稀鹽酸100ml、100ml處理兩次，合并稀酸相，用甲苯200ml洗一次，合并甲苯相，使用2N的鹽酸300ml、200ml洗兩次，合并酸相，酸相中加入碳酸鈉，調節PH至6-7，攪拌析晶，降至0℃養晶2小時，過濾，冷水洗，得到阿那曲唑粗品15.2g，重量收率60.8%；

2）阿那曲唑的純化：

阿那曲唑粗品15g加入到30ml異丙醇和30ml水的混合溶液中，攪拌升溫至40～45℃溶解，加入0.075g活性炭，碳脫15分鐘，過濾，濾液中滴加120ml水，攪拌析晶，降溫至0℃攪拌養晶2小時，過濾，冷水洗，得到阿那曲唑14.3g，重量收率95.3%。

本發明的反應式為：

反應溶劑為二甲基甲酰胺（DMF）

其中所述阿那曲唑中間體溴代物，結構如下：