[發(fā)明專利]一種抗病毒的利巴韋林-抗體偶聯(lián)物及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310532401.7
• 申請日: 2013-10-30
• 公開（公告）號: CN104587465A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 孔徐生;金方;孔翔;歐荔枝;雷江凌
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市嘉軒醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司
• 主分類號: A61K39/42
• 分類號: A61K39/42;A61K9/08;A61K9/12;A61P31/16;A61P31/12;A61K31/7056
• 代理公司: 無
• 代理人: 無

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及本發(fā)明涉及抗病毒藥物，尤其涉及抗病毒的利巴韋林-抗體偶聯(lián)物及其制備方法。

背景技術(shù)

利巴韋林的化學(xué)名為1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4，-三氮唑-3-羧酰胺，其結(jié)構(gòu)式為

利巴韋林屬于廣譜核苷類抗病毒藥物，為廣譜抗病毒藥，用于流感(流感病毒A和B引起的)、腺病毒肺炎、甲型肝炎、皰疹、麻疹等，有防治作用；對流行性出血熱有效。

利巴韋林在上世紀(jì)年代首次上市，經(jīng)過40多年臨床應(yīng)用，證明其為有效的抗病毒藥物，但在實踐中也發(fā)現(xiàn)該藥物的毒副作用也很明顯，長期或大劑量使用可導(dǎo)致嚴(yán)重溶血性貧血，在兒童中使用風(fēng)險尤其明顯。這在相當(dāng)程度上限制了其應(yīng)用。因此，本領(lǐng)域中仍然需要開發(fā)無溶血副作用的利巴韋林藥物。本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明利巴韋林偶聯(lián)物未發(fā)生利巴韋林的紅細(xì)胞破壞的作用，從而消除了利巴韋林致貧血的副作用，擴(kuò)大了利巴韋林安全使用的范圍，從而完成了本發(fā)明。同時，與利巴韋林相比，本發(fā)明偶聯(lián)物的抗病毒療效更高。本發(fā)明利巴韋林偶聯(lián)物在常溫下能夠保持較長時間穩(wěn)定，證明本發(fā)明制備方法穩(wěn)定可靠。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種利巴韋林-抗體偶聯(lián)物，由利巴韋林、連接基和抗病毒抗體組成，其中連接基選自羰基、琥珀酰基或甲酸酯基，連接基優(yōu)選琥珀酰基；抗體選自抗流感病毒抗體或抗乙型肝炎病毒抗體；抗體選自小鼠、大鼠、兔或人源單克隆抗體，包括但不限于抗HA1抗體、抗H2抗體、抗N1抗體、抗M1抗體，優(yōu)選小鼠單克隆抗體。本發(fā)明的利巴韋林有市售，例如可從廣東星湖肇慶生物科技股份公司購得。形成連接基的化學(xué)試劑有市售，例如可從Sigma公司購得。抗病毒單克隆抗體有市售，例如可從北京博菲康生物技術(shù)有限公司購得，或可按照本領(lǐng)域中標(biāo)準(zhǔn)單克隆抗體制備方法制得。

本發(fā)明的另一個目的在于還提供利巴韋林-抗體偶聯(lián)物的制備方法，該方法為使利巴韋林與羧酸反應(yīng)，將得到的中間體用適當(dāng)羧酸酯活化，然后在中性環(huán)境下，使活化的中間體與抗病毒抗體反應(yīng)，通過分子篩過濾，即得抗病毒利巴韋林-抗體偶聯(lián)物。

本發(fā)明還提供巴韋林-抗體偶聯(lián)物的制劑，此類制劑包括但不限于噴霧劑、注射劑。

本發(fā)明的利巴韋林-抗體偶聯(lián)物相比于現(xiàn)有技術(shù)具有顯著進(jìn)步，主要表現(xiàn)在其不僅增強(qiáng)了利巴韋林的抗病毒作用，同時沒有溶血副作用，具有顯著的減毒增效意外效果。

有益效果

1.體外試驗

用純凈水將本發(fā)明利巴韋林-抗病毒抗體偶聯(lián)物配制為0.8％口服液。取10ml試管2支，各加入新配制的2％兔血生理鹽水混懸液2.0ml，第一管加生理鹽水2.0ml作為對照管，第二管加供本發(fā)明利巴韋林-抗病毒抗體偶聯(lián)物口服液2.0ml，搖勻，置37℃靜置，觀察1小時。第1支試管和第2支試管中血紅細(xì)胞形成沉淀，上清液呈無色透明。表明無溶血情況發(fā)生。

2.體內(nèi)試驗

在深圳市第二人民醫(yī)院呼吸科進(jìn)行體內(nèi)試驗。選取紅細(xì)胞水平正常的20名甲型流感病毒感染患者，隨機(jī)分為2組，每組10人，甲組給予利巴韋林顆粒劑，每天3次，每次給予含0.15g利巴韋林的利巴韋林顆粒劑，連續(xù)給藥7天；乙組給予含0.15g利巴韋林-抗H3N2抗體偶聯(lián)物的口服液，每天3次，連續(xù)給藥7天。結(jié)果，甲組7名患者8名患者痊愈，9名紅細(xì)胞計數(shù)低于正常值；乙組患者痊愈8名，所有10患者的紅細(xì)胞計數(shù)均處于正常水平。

上述實驗充分證明本發(fā)明利巴韋林-抗體偶聯(lián)物與利巴韋林制劑相比，不僅具有良好的抗病毒治療效果，同時無溶血副作用，克服了現(xiàn)有利巴韋林制劑的溶血缺陷，具有顯著的減毒增效的作用。。

具體實施方式

下面通過具體實施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案，這些實施例僅對本發(fā)明作進(jìn)一步說明和補充，本發(fā)明不限于這些實施例。

實施例1

利巴韋林偶聯(lián)物的制備