[發(fā)明專利]一種1-[(4-氯苯基)甲基]-2-氧代環(huán)戊烷甲酸酯的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201310529344.7
• 申請日: 2013-10-30
• 公開（公告）號: CN103539670A
• 公開（公告）日: 2014-01-29
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 龔磊;范曼曼;袁振文;賴春波;廖本仁;于鵬浩;揭元萍
• 申請（專利權(quán)）人: 上海華誼（集團）公司
• 主分類號: C07C69/757
• 分類號: C07C69/757;C07C67/343
• 代理公司: 上海開祺知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 31114
• 代理人: 費開逵

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及制備農(nóng)藥園藝用殺菌劑葉菌唑過程中，一種重要中間體的制備方法，具體地，涉及一種1-[(4-氯苯基)甲基]-2-氧代環(huán)戊烷甲酸酯的制備方法。

背景技術(shù)

葉菌唑(metconazole)，又名羥菌唑，化學名稱為5-(4-氯芐基)-2,2-二甲基-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)環(huán)戊醇，它是一種新型、廣譜內(nèi)吸性殺菌劑，兼具優(yōu)良的保護及治療作用。主要用于禾類作物防治矮形銹病、葉銹病、黃銹病、冠銹病、白粉病、穎枯病以及殼針孢、穗鐮刀菌等引起的病害。

1-[(4-氯苯基)甲基]-2-氧代環(huán)戊烷甲酸酯作為合成葉菌唑的重要中間體，以1-[(4-氯苯基)甲基]-2-氧代環(huán)戊烷甲酸酯為原料，經(jīng)過2次甲基化后脫羧，環(huán)氧化再與三氮唑反應(yīng)即可得到葉菌唑。

通常以2-氧代環(huán)戊烷甲酸酯類化合物和4-氯芐基氯為原料進行反應(yīng)，制備1-[(4-氯苯基)甲基]-2-氧代環(huán)戊烷甲酸酯，但制備過程中具體采用的具體方法和條件不同：

1)在《農(nóng)藥》雜志在2012年6月，第51卷第6期中發(fā)表的題為《2,2-二甲基-5-(4-氯芐基)環(huán)戊酮的合成》文章中，先將2-氧代環(huán)戊烷甲酸酯類化合物先轉(zhuǎn)化為鈉鹽，再與4-氯芐基氯反應(yīng)。

其中，將2-氧代環(huán)戊烷甲酸酯類化合物轉(zhuǎn)化為鈉鹽的主要方法為：在無水溶劑中使用氫化鈉直接生成鈉鹽；或者在甲苯中使用醇鈉，通過共沸時不斷補充甲苯溶劑蒸出相應(yīng)的醇類化合物以獲得鈉鹽。

然而，使用氫化鈉時操作危險程度高有安全隱患，不利于工業(yè)化生產(chǎn)；而使用醇鈉時，浪費溶劑且能耗大，而且在相似反應(yīng)條件下該類反應(yīng)收率較低，純度較差。而且并未給出1-[(4-氯苯基)甲基]-2-氧代環(huán)戊烷甲酸酯的具體制備條件以及采用的具體溶劑和催化劑。

2)在J.Org.Chem.2004,69,6897-6899中，報道了使用季銨鹽為相轉(zhuǎn)移催化劑，2-氧代環(huán)戊烷甲酸甲酯與4-氯芐基氯在碳酸鉀作用下反應(yīng)合成1-[(4-氯苯基)甲基]-2-氧代環(huán)戊烷甲酸甲酯的方法，其報道的收率僅為70%。該方法中使用的季銨鹽合成困難，價格高，且其報道收率較低，也不利于開展工業(yè)化生產(chǎn)。另外，該方法也未給出具體的工藝參數(shù)以及其他所需材料。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種1-[(4-氯苯基)甲基]-2-氧代環(huán)戊烷甲酸酯的制備方法，所述制備方法反應(yīng)條件溫和、操作簡單、制得產(chǎn)物收率高、純度高，有利于開展工業(yè)化生產(chǎn)。

為達到上述目的，本發(fā)明主要采用如下技術(shù)方案：

一種1-[(4-氯苯基)甲基]-2-氧代環(huán)戊烷甲酸酯的制備方法，包括如下步驟：

向非質(zhì)子溶劑中加入堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽，將2-氧代環(huán)戊烷甲酸甲酯和2-氧代環(huán)戊烷甲酸乙酯中的一種以及4-氯芐基氯的混合液加入所述非質(zhì)子溶劑中，攪拌，在碘化物催化下，常壓加熱回流反應(yīng)8～36小時，反應(yīng)完成后，將反應(yīng)產(chǎn)物過濾，所得濾液蒸餾回收非質(zhì)子溶劑后，得到最終產(chǎn)物；所述最終產(chǎn)物中，1-[(4-氯苯基)甲基]-2-氧代環(huán)戊烷甲酸酯的純度大于95%，收率高于95%。

進一步地，所述加熱回流反應(yīng)時間優(yōu)選為12～18小時。少于8個小時時，2-氧代環(huán)戊烷甲酸甲酯的轉(zhuǎn)化率較低；大于36小時時，對反應(yīng)沒有顯著的不良影響，但在此量上大量使用，也沒有有利的效果。

其中，所述2-氧代環(huán)戊烷甲酸甲酯和2-氧代環(huán)戊烷甲酸乙酯中的一種以及4-氯芐基氯的混合液是指：2-氧代環(huán)戊烷甲酸甲酯與4-氯芐基氯混合形成的混合液，或者，2-氧代環(huán)戊烷甲酸乙酯與4-氯芐基氯混合形成的混合液。

進一步地，所述堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽的用量與2-氧代環(huán)戊烷甲酸甲酯或2-氧代環(huán)戊烷甲酸乙酯的摩爾比為1.2～2.2：1；

當2-氧代環(huán)戊烷甲酸甲酯或2-氧代環(huán)戊烷甲酸乙酯的用量為1摩爾時，若堿金屬碳酸鹽或者堿土金屬碳酸鹽的用量少于1.2摩爾，2-氧代環(huán)戊烷甲酸甲酯或2-氧代環(huán)戊烷甲酸乙酯與4-氯芐基氯的反應(yīng)速率較慢，轉(zhuǎn)化率較低；多余2.2摩爾時，對反應(yīng)沒有明顯的不良影響，但在此量上大量使用，也沒有有利的結(jié)果，造成浪費。從而實現(xiàn)了反應(yīng)中用量的最優(yōu)配置。

所述4-氯芐基氯的用量與2-氧代環(huán)戊烷甲酸甲酯或2-氧代環(huán)戊烷甲酸乙酯的摩爾比為0.95～1.05：1；