[發明專利]一種胰島素制劑

在審

• 申請號: 201310527159.4
• 申請日: 2013-10-31
• 公開（公告）號: CN104587455A
• 公開（公告）日: 2015-05-06
• 發明（設計）人: 文良柱;梅麗;趙梅
• 申請（專利權）人: 江蘇萬邦生化醫藥股份有限公司;上海復星醫藥（集團）股份有限公司
• 主分類號: A61K38/28
• 分類號: A61K38/28;A61K47/10;A61K9/08;A61P5/50
• 代理公司: 南京眾聯專利代理有限公司 32206
• 代理人: 張慧清

技術領域

本發明涉及生物制劑領域，特別是涉及一種胰島素制劑。

背景技術

近年來，隨著生活水平的提高、飲食結構的改變、日趨緊張的生活節奏、人口老齡化以及少動多坐的生活方式等諸多因素，全球糖尿病發病率增長迅速，且發病年齡日趨年輕化，糖尿病已經成為繼腫瘤、心血管病變之后第三大嚴重威脅人類健康的慢性疾病。根據國際糖尿病聯盟（International?Diabetes?Federation）數據，預計到2030年全世界有糖尿病患者人數將直逼5億。

雖然隨著科技的發展以及醫療技術的進步，糖尿病治療藥物也不斷涌現，但胰島素及其類似物在糖尿病治療中的作用和地位無可替代。目前，糖尿病（Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病）的治療建議采用所謂的強化胰島素療法，即采用多種胰島素組合物。按照這種方案，糖尿病患者每天需用多次注射不同的胰島素注射液來治療，包括每天一次或兩次注射長效胰島素以滿足基礎胰島素的需求，另外補充推注速效胰島素以滿足餐后相關胰島素的需求。而通常糖尿病患者要用胰島素治療數十年，為了安全和生命質量，非常需要改進胰島素組合物，雖然目前也有胰島素組合物出現，但多是魚精蛋白胰島素或魚精蛋白鋅胰島素。這是因為早前認為魚精蛋白是非免疫原性的，但是現在發現魚精蛋白胰島素結晶在人體內可能具有免疫原性，用于醫用目的時可導致抗體形成，一些患者必須避免使用含有魚精蛋白的長效胰島素組合物。因此我們在此研究快速和長效胰島素的組合，避免使用魚精蛋白的同時，改進糖尿病患者的生活質量。

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發明內容

本發明鑒于每日多次注射不同胰島素注射液給糖尿病患者生活帶來的不便，提供了一種速效和長效胰島素混合物，只需每日注射一次，避免了多次注射的困擾。

本發明所提供的技術方案如下：

本發明公開的胰島素制劑是由甘精胰島素溶液以及賴脯胰島素溶液混合而成。

進一步地，我們還公開了所述甘精胰島素溶液是由一份或幾份甘精胰島素預混合體組成，其中一份甘精胰島素預混合體是由37.04mg甘精胰島素原料、10ml?pH在3.5~4.5的酸性注射用水、300μg鋅離子、間甲酚27mg、甘油170mg組成。

同時，我們還公開了所述賴脯胰島素溶液是由一份或幾份賴脯胰島素預混合體組成，其中一份賴脯胰島素預混合體是由35.71mg賴脯胰島素原料、10ml?pH在6.5~7.5的酸性注射用水、300μg鋅離子、苯酚5mg、間甲酚27mg、甘油170mg組成。

進一步地，在賴脯胰島素溶液的組成中，我們還公開了所述pH在6.5~7.5的酸性注射用水是由磷酸氫二鈉-磷酸二氫鉀緩沖體系，以及稀鹽酸和氫氧化鈉溶液共同調節形成。

更進一步地，我們還公開了所述胰島素制劑由70份的甘精胰島素溶液與30份的賴脯胰島素溶液混合而成，所述胰島素制劑的終pH為3.5~4.5。

同時，我們還公開了一種本發明所公開的胰島素制劑的制備方法，具體包括以下步驟：

步驟A：按甘精胰島素的含量精密稱取甘精胰島素原料1000IU，即37.04mg，加入注射水4ml攪拌均勻，滴加0.1mol/L鹽酸至甘精胰島素完全溶解，加氧化鋅至每100IU甘精胰島素注射液中含鋅30μg，然后加入甘油170mg，間甲酚27mg，攪拌至全部溶解后補加水至9ml，然后用1mol/L鹽酸溶液或1mol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至3.5-4.5，補水至終體積為10ml，用0.22微米微孔濾膜進行過濾除菌；

步驟B：按賴脯胰島素的含量精密稱取賴脯胰島素原料1000IU，即35.71mg，加入注射水4ml攪拌均勻，滴加0.1mol/L鹽酸至賴脯胰島素完全溶解，加氧化鋅至每100IU賴脯胰島素注射液中含鋅30μg，然后加入甘油170mg，苯酚5mg，間甲酚27mg，攪拌至全部溶解后補加緩沖液，所述緩沖液含1.5mg/mlNa2HPO4、1.25mg/mlKH₂PO₄，至溶液總體積9ml，然后用1mol/L鹽酸溶液或1mol/L氫氧化鈉溶液調節pH值至6.5-7.5，補水至終體積為10ml，用0.22微米微孔濾膜進行過濾除菌；

按照步驟A產品：步驟B產品以體積比計算70:30的比例進行混合，調節pH至3.5-4.5，得到胰島素制劑。

本發明所公開的胰島素制劑以賴脯胰島素和甘精胰島素為原料，在無需添加過多的添加劑的情況下，僅以pH條件和酚類穩定劑就可以得到穩定地胰島素臨床應用制，從而不僅簡化了生產工藝、節約了生產成本，同時也進一步提高了臨床的使用安全度。

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