[發明專利]2’,3’-O-羰基-5’-脫氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷合成方法

有效

• 申請號: 201310523341.2
• 申請日: 2013-10-30
• 公開（公告）號: CN103524583A
• 公開（公告）日: 2014-01-22
• 發明（設計）人: 趙孝杰;呂紅超;王超
• 申請（專利權）人: 山東鉑源藥業有限公司
• 主分類號: C07H19/06
• 分類號: C07H19/06;C07H1/00
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 韓百翠

技術領域

本發明涉及一種卡培他濱的雜質C（2’,3’-O-羰基-5’-脫氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷）的合成方法，屬于醫藥技術領域。

背景技術

卡培他濱(Capecitabine)是一種可以在體內轉變成5-FU的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，由羅氏公司研制，商品名稱為希羅達，能夠抑制細胞分裂和干擾RNA和蛋白質（protein）合成。隨著卡培他濱的廣泛推廣，有關它的雜質方面的研究越來越被人們重視。

卡培他濱雜質C，化學名稱：2’,3’-O-羰基-5’-脫氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷，CAS號：921769-65-5，分子式：C₁₆H₂₀N₃O₇F，分子量：385.3443。其化學結構式如下所示。

現有的文獻報道的雜質C的合成方法如下：

1、歐洲藥物化學雜志54（2012）690-696?中描述的合成方法如下所示。它是以化合物4a-e為原料，與N,N'-羰基二咪唑(CDI)進行反應得到。具體合成路線如下所示：

??2、中國發明專利200510027773.X?的合成方法為：以5’-脫氧-5-氟胞苷為原料，在惰性溶劑中在有機堿存在下，與雙（三氯甲基）碳酸酯（也稱光氣）反應得到。具體合成路線如下所示。

上述方法的原料價格較高，方法較復雜，不利于進行工業化生產。

發明內容

本發明克服了現有技術的不足，提供了一種卡培他濱的雜質C的制備方法，該方法以卡陪他濱生產過程中的一個中間體為起始原料來制備雜質C，原料更加易得，方法更加簡潔。

本發明的技術方案是：一種2’,3’-O-羰基-5’-脫氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷合成方法，該方法是以2,3-二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷為原料，用有機溶劑溶解，加入有機堿，然后通入CO₂，反應溫度控制在0-50℃；反應時間控制在1-24小時。其合成路線如下所示：

所述2,3-二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷，該化合物是卡培他濱的中間體，其制備方法可以參考：《卡培他濱的合成》李志裕，車文軍，尤啟冬。中國醫藥工業雜志?2008，39（11）。

所述有機堿包括：吡啶、三乙胺，以吡啶為最佳。

所用有機溶劑為：二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、乙腈。

所述反應溫度優選為25℃。

所述2,3-二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷與有機堿的摩爾比為1：1.2-6。

所述反應的CO₂的流速以液面均勻冒出汽泡為宜，通入量為持續整個反應過程。

本發明的進一步技術方案是：反應產物經洗滌、濃縮及重結晶后得到純品。所述重結晶使用的溶劑可以為：乙醇、異丙醇以及其他醇類，乙酸乙酯，以及它們的混合溶劑，其中以異丙醇為最佳。

本發明的有益效果是：該方法以卡培他濱生產過程中的一個中間體為起始原料來制備雜質C，原料更加易得，方法更加簡潔。

具體實施方式

以下實例是對本發明的進一步說明，但本發明并不局限于此。

實例一：以二氯甲烷為溶劑，以吡啶作為有機堿。

取20g2,3-二-O-乙酰基-5’-脫氧-5-氟-N4-[(戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷加入500ml四口瓶中，加入二氯甲烷200ml、吡啶20ml，開啟攪拌，控制反應溫度25℃，緩慢通入CO₂，5小時以后加入150ml純化水洗滌30分鐘，靜止分層，分出有機層后，再加入150ml純化水洗滌30分鐘，靜止分層，分出有機層后，減壓濃縮有機層，水浴溫度為40℃，減壓濃縮至干后得白色固體，然后加入60ml異丙醇重結晶后得白色固體10.9g，純度為99.2%，收率為62.7%。

實例二：以二氯甲烷為溶劑，以三乙胺作為有機堿。