[發明專利]吸收不受食物影響的鹽酸齊拉西酮自微乳制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201310521685.X
• 申請日: 2013-10-29
• 公開（公告）號: CN103550154A
• 公開（公告）日: 2014-02-05
• 發明（設計）人: 陳國廣;苗燕飛;歐陽平凱
• 申請（專利權）人: 南京工業大學
• 主分類號: A61K9/107
• 分類號: A61K9/107;A61K9/48;A61K31/496;A61K47/12;A61P25/18
• 代理公司: 南京蘇高專利商標事務所(普通合伙) 32204
• 代理人: 肖明芳

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種吸收不受食物影響的鹽酸齊拉西酮自微乳的組合物及制備方法

背景技術

在世界范圍內，約有1%的人被精神分裂癥所困擾，對精神分裂癥的藥物治療始于1952年在美國上市的典型的抗精神病藥氯丙嗪的發現，其后很快出現了許多結構不同和藥理性質與氯丙嗪相似的抗精神病藥，如氟哌啶醇、三氟拉嗪等。這些藥物的不良反應比較多,如錐體外系反應(PS)、胃腸道反應、催乳素水平升高過敏反應、體重增加等。

鹽酸齊拉西酮(ziprasidone?hydrochloride)是非典型抗精神病藥，能有效治療精神分裂癥陰性和陽性癥狀，包括幻覺、錯覺和主動性缺乏等。本品耐受性好,很少引起錐體外系不良反應。由于鹽酸齊拉西酮溶解度低、空腹口服生物利用度差，而此類患者的服藥順應性差，給臨床應用帶來了很大的麻煩，影響了它的推廣使用。因此研發一項新技術克服鹽酸齊拉西酮的上述缺點是該領域科研技術人員亟待解決的新課題之一。

發明內容

發明目的：為了克服現有技術中存在的不足，本發明提供一種吸收不受食物影響的鹽酸齊拉西酮自微乳制劑。

技術方案：為解決上述技術問題，本發明提供的一種吸收不受食物影響的鹽酸齊拉西酮自微乳制劑，由鹽酸齊拉西酮、檸檬酸、油相、乳化劑和助乳化劑組成，其質量百分比組成為：

本發明中所述的鹽酸齊拉西酮為本領域常規所述的鹽酸齊拉西酮，市售可得或者按照本領域常規合成獲得，其結構式如式Ⅰ所示。

進一步地，所述油相為油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯或三油酸甘油酯中的一種或幾種的混合物。

進一步地，所述乳化劑為吐溫80、聚氧乙烯氫化蓖麻油或聚氧乙烯蓖麻油中的一種或幾種混合物。

進一步地，所述助乳化劑為丙二醇、PEG400、PEG200或異丙醇中的一種或幾種混合物。

上述吸收不受食物影響的鹽酸齊拉西酮自微乳制劑的制備方法，包括以下步驟：

（1）按照權利要求1所述質量百分比，稱取鹽酸齊拉西酮、檸檬酸、油相、乳化劑和助乳化劑，加入適量的有機溶劑超聲使其溶解。

（2）將步驟1）中的溶液于一定溫度和操作下真空旋轉蒸發除去有機溶劑，即得鹽酸齊拉西酮自微乳。

進一步地，所述步驟（1）中的有機溶劑與鹽酸齊拉西酮體積質量比為400～600ml/g。

進一步地，有機溶劑為甲醇或乙醇中的一種或兩者的混合物。

進一步地，所述步驟（2）中的操作為控溫40℃～50℃，轉速為50轉/分鐘～100轉/分鐘，蒸發時間為2h～4h。

上述的吸收不受食物影響的鹽酸齊拉西酮自微乳制劑，其劑型是膠囊、軟膠囊或口服溶液。

本發明針對鹽酸齊拉西酮水難溶、油難溶的不良生物藥劑學性質，發現在自微乳中加入檸檬酸能夠顯著增加鹽酸齊拉西酮在自微乳中的溶解度，最終提供一種載藥量高，空腹口服生物利用度高的鹽酸齊拉西酮-檸檬酸自微乳制劑。

有益效果：本發明提供的鹽酸齊拉西酮自微乳制劑，經口服進入胃腸道后，遇胃腸液能夠自微乳化成粒徑小于100nm的O/W微乳，本產品經比格犬體內實驗表明，其空腹下血藥濃度-時間曲線下方的平均面積（AUC0-inf）為同劑量市售膠囊空腹下血藥濃度-時間曲線下方的平均面積（AUC0-inf）的256%，為同劑量市售膠囊飽腹下血藥濃度-時間曲線下方的平均面積（AUC0-inf）的115%，顯著提高了鹽酸齊拉西酮空腹下的口服生物利用度。

附圖說明

圖1Beagle犬空腹口服鹽酸齊拉西酮自微乳和市售鹽酸齊拉西酮膠囊以及飽腹口服市售鹽酸齊拉西酮膠囊后體內血藥濃度-時間曲線圖。

具體實施方式

下面結合附圖對本發明作更進一步的說明。

本發明所述的吸收不受食物影響的鹽酸齊拉西酮自微乳對動物體內吸收效果的藥代動力學研究如下：

取5.4%的鹽酸齊拉西酮，27.0%的檸檬酸，13.5%的油酸乙酯，33.8%的吐溫80和20.3%的PEG200用本發明的方法制備鹽酸齊拉西酮自微乳組合物，以市售鹽酸齊拉西酮膠囊（規格為20mg）為參比制劑：