[發明專利]一種新型抗癌藥物羥乙基淀粉-多西紫杉醇偶聯物制備方法

有效

• 申請號: 201310521645.5
• 申請日: 2013-10-29
• 公開（公告）號: CN103585642A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發明（設計）人: 楊祥良;楊亞江;徐輝碧;柳輕瑤;萬江陵
• 申請（專利權）人: 華中科技大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 華中科技大學專利中心 42201
• 代理人: 夏惠忠

技術領域：

本發明涉及生物相容和生物降解類新型藥物載體，具體涉及一種以羥乙基淀粉為基本骨架，以丁二酸為連接臂，制備羥乙基淀粉-多西紫杉醇偶聯物的方法和應用。?

發明背景：?

多西紫杉醇(Docetaxel，DTX)是繼紫杉醇后又一種新型的抗癌藥物。該藥物的作用機制是提高加強微管蛋白聚合作用和抑制微管解聚作用，阻滯細胞于G和M期，從而抑制癌細胞的有絲分裂和增殖(F.V.Fossella?et?al.，Phase?II?study?of?docetaxel?for?advanced?or?metastatic?platinum-refractory?non-small-cell?lung?cancer.Journal?of?Clinical?Oncology，1995，13，645-651)。與紫杉醇相比，在體外抗瘤活性實驗中，已證實多西紫杉醇的活性是紫杉醇的1.3～12倍(S.Noguchi，Predictive?factors?for?response?to?docetaxel?in?human?breast?cancers.Cancer?Science，2006，97，813-820)。目前已獲得FDA批準用于臨床上治療乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌和前列腺癌等。由于多西紫杉醇在水中的溶解性較差(小于1μg/ml)，極大的影響了藥效的發揮，目前上市的劑型多利用非離子型表面活性劑吐溫-80增溶，經13％的乙醇稀釋后注射使用。但是吐溫-80具有溶血性且粘度較大，在臨床應用中，以發現該制劑具有外周神經毒性和肌肉骨骼毒性，以及中性粒細胞減少等一系列過敏反應(J.Baker，et?al.，Docetaxel-related?side?effects?and?their?management.European?Journal?of?Oncology?Nursing,2009,13，49-59)。另外，由于小分子抗癌藥物在體內分布廣泛，尤其是在正常器官和組織中有較多的分布，不僅給患者帶來了痛苦，更影響了藥物利用度。因此解決多西紫杉醇的水溶性問題，控制該藥物釋放速率和靶向性，對于提高多西紫杉醇抗癌藥效具有重要意義。?

天然多糖類聚合物具有良好的生物相容性和生物降解性，作為藥物載體，可有效避免和降低載體本身帶來的毒副作用。然而，普通天然多糖同樣具有水溶性較差的問題，例如殼聚糖只能在酸性條件下溶解，而纖維素在水溶液和一般溶液下都不能溶解。作為藥物載體，天然多糖不僅在負載水溶性藥物，而且在負載脂溶性藥物方面均存在一定的局限性。為此，通常采用聚乙二醇(PEG)對天然多糖類藥物載體進行表面親水修飾。需要指出的是，這種PEG親水修飾作用往往也帶來細胞攝取的減少和胞內釋放的降低，?即所謂“PEG兩難困境”(PEG-dilemma)現象(H.Hatakeyama?et?al.，A?multifunctional?envelope?type?nano?device(MEND)for?gene?delivery?to?tumours?based?on?the?EPR?effect：a?strategy?for?overcoming?the?PEG?dilemma.Advanced?Drug?Delivery?Reviews，2011，63，152-160)。另外，PEG本身不能被降解，且連續使用容易產生副作用(R.Webster?et?al.，PEG?and?PEG?conjugates?toxicity：towards?an?understanding?of?the?toxicity?of?PEG?and?its?relevance?to?PEGylated?biological.PEGylated?Protein?Drugs：Basic?Science?and?Clinical?Applications，Series：Milestones?in?Drug?Therapy,,Basel?2009，127-146)。?