[發明專利]一種新型抗癌藥物羥乙基淀粉-多西紫杉醇偶聯物制備方法

有效

• 申請號: 201310521645.5
• 申請日: 2013-10-29
• 公開（公告）號: CN103585642A
• 公開（公告）日: 2014-02-19
• 發明（設計）人: 楊祥良;楊亞江;徐輝碧;柳輕瑤;萬江陵
• 申請（專利權）人: 華中科技大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 華中科技大學專利中心 42201
• 代理人: 夏惠忠

1.一種羥乙基淀粉-多西紫杉醇偶聯物的制備方法，包括以下步驟：

步驟一：令多西紫杉醇與丁二酸酐反應生成多西紫杉醇-2’丁二酸酯；

步驟二：令對甲苯磺酸與4-二甲氨基吡啶反應生成二甲氨基吡啶對甲苯磺酸鹽；

步驟三：以羥乙基淀粉為基本骨架，在二甲氨基吡啶對甲苯磺酸鹽和1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亞胺的催化下，令羥乙基淀粉和紫杉醇-2’丁二酸酯發生酯化反應生成羥乙基淀粉-多西紫杉醇偶聯物。

2.根據權利要求1所述的羥乙基淀粉-多西紫杉醇偶聯物的制備方法，其特征在于，步驟一所述的令多西紫杉醇與丁二酸酐反應生成紫杉醇-2’丁二酸酯的具體方法是：將多西紫杉醇，丁二酸酐和4-二甲氨基吡啶加入到反應容器中，封口后抽真空2h，多西紫杉醇、丁二酸酐和4-二甲氨基吡啶的用量摩爾比為2.5∶3∶1；然后將吡啶混合在二氯甲烷中注入反應容器，室溫反應3h后加入甲醇終止反應得反應混合液，其中多西紫杉醇與吡啶的用量摩爾體積比為1∶2(單位為mol∶L)，吡啶、二氯甲烷和甲醇的用量體積比為2.5∶5∶1；將得到的反應混合液用濃度為2mol/L的HCl水溶液和飽和食鹽水依次萃取一次，得到有機相I和水相I；有機相I再用配制好的HCl水溶液和飽和食鹽水分別重復萃取2次，將各次所得水相合并得到水相II；水相II再用二氯甲烷萃取1次，得到有機相II，將有機相I和有機相II合并后，用無水硫酸鈉干燥，蒸去有機溶劑，以甲醇/二氯甲烷(1∶10，v/v)為流動相，通過硅膠柱層析分離，得到白色固體狀多西紫杉醇-2’丁二酸酯。

3.根據權利要求2所述的羥乙基淀粉-多西紫杉醇偶聯物的制備方法，其特征在于，所述的HCl水溶液的配制方法是：取濃鹽酸15ml，用一次水稀釋至100ml，得到2mol/L的HCl水溶液。

4.根據權利要求2所述的羥乙基淀粉-多西紫杉醇偶聯物的制備方法，其特征在于，所述的飽和食鹽水的配制方法是：取氯化鈉36g溶解在100ml一次水中，攪拌均勻得到飽和食鹽水。

5.根據權利要求1所述的羥乙基淀粉-多西紫杉醇偶聯物的制備方法，其特征在于，步驟二所述的令對甲苯磺酸與4-二甲氨基吡啶反應生成二甲氨基吡啶對甲苯磺酸鹽的具體方法是：將對甲苯磺酸和4-二甲氨基吡啶溶解在四氫呋喃中，于40～60℃下反應2h，其中對甲苯磺酸和4-二甲氨基吡啶的用量摩爾比為1∶1，對甲苯磺酸和四氫呋喃的用量摩爾體積比為1∶3(單位為mol∶L)，反應結束后冷卻至室溫，過濾得到白色沉淀物，該白色沉淀物經二氯甲烷中重結晶，再于40℃真空干燥，得到針狀固態的二甲氨基吡啶對甲苯磺酸鹽。

6.根據權利要求1所述的羥乙基淀粉-多西紫杉醇偶聯物的制備方法，其特征在于，步驟三所述的以羥乙基淀粉為基本骨架，在二甲氨基吡啶對甲苯磺酸鹽和1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亞胺的催化下，令羥乙基淀粉和紫杉醇-2’丁二酸酯發生酯化反應生成羥乙基淀粉-多西紫杉醇偶聯物的具體方法是：按等摩爾量取多西紫杉醇-2’丁二酸酯、二甲氨基吡啶對甲苯磺酸鹽和1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)-碳化二亞胺，加入到二甲基亞砜中，使多西紫杉醇-2’丁二酸酯與二甲基亞砜的用量摩爾體積比為1∶100(單位為mol∶L)，室溫下反應4～6h，再加入羥乙基淀粉，以羥乙基淀粉單元糖環的摩爾數計算羥乙基淀粉的用量為：使羥乙基淀粉單元糖環與多西紫杉醇-2’-丁二酸酯的摩爾比為10∶1～50∶1，室溫下繼續反應3～5天，反應結束后將反應溶液在雙蒸水中透析48～72h，透析期間每7h換一次雙蒸水，透析結束后經冷凍干燥，得到白色固體狀羥乙基淀粉-多西紫杉醇偶聯物(HES-DTX)。

7.根據權利要求6所述的羥乙基淀粉-多西紫杉醇偶聯物的制備方法，其特征在于，所述的多西紫杉醇-2’丁二酸酯按權利要求2所述方法制得。

8.根據權利要求6所述的羥乙基淀粉-多西紫杉醇偶聯物的制備方法，其特征在于，所述的二甲氨基吡啶對甲苯磺酸鹽按權利要求5制得。