[發明專利]作為M3毒蕈堿性受體拮抗劑的吡咯烷鎓衍生物的多晶型物、其制備方法及藥物組合物

有效

• 申請號: 201310521481.6
• 申請日: 2013-10-30
• 公開（公告）號: CN103965179B
• 公開（公告）日: 2018-07-17
• 發明（設計）人: 孫宏斌;向左娟;溫小安
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D409/14
• 分類號: C07D409/14;A61K31/4025;A61P11/14;A61P11/00;A61P13/00;A61P1/00;A61P11/02;A61P11/06;A61P13/10;A61P13/02;A61P1/04
• 代理公司: 北京慕達星云知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 崔自京

本發明涉及制藥領域，具體涉及3R?1，1?二甲基?3?(2?羥基?2，2?二噻吩?2?基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的多晶型物、其制備方法及其在制備預防或治療呼吸系統疾病、泌尿系統疾病或腸胃道疾病的藥物方面的用途。

技術領域

本發明涉及制藥領域，具體涉及3R-1，1-二甲基-3-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的多晶型物、其制備方法及其在制備預防或治療呼吸系統疾病、泌尿系統疾病或腸胃道疾病的藥物方面的用途。

本專利申請要求中國專利申請(申請號201310046167.7，申請日：2013年02月06日，發明創造名稱：作為M3毒蕈堿性受體拮抗劑的吡咯烷鎓衍生物、其多晶形物和藥物組合)的優先權。

背景技術

M受體主要分布在副交感神經節后纖維所支配的效應器細胞，包括呼吸道平滑肌、胃腸道平滑肌、膀胱逼尿肌、瞳孔括約肌、心肌等，介導的作用包括調節各器官平滑肌收縮和調節神經系統功能。M受體屬于G蛋白偶聯受體，包含460-590個氨基酸殘基，由于受體蛋白在基因表達上有差異，M受體共有5種亞型，分別為M1、M2、M3、M4、M5，其中M3受體與多種重要的生理功能有關，是調節平滑肌收縮和粘液分泌的重要受體亞型，位于中樞神經系統的M3受體則調節著食物攝取、學習、記憶等功能。因此，M3受體拮抗可用于治療多種與副交感神經緊張性增加、腺體分泌過度、平滑肌收縮過度及神經系統功能紊亂的疾病。

可用M3受體拮抗劑治療的疾病包括呼吸系統疾病、泌尿系統疾病和腸胃道疾病等。所述呼吸系統疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支氣管炎、支氣管反應過度、咳嗽、鼻炎、哮喘等；所述泌尿系統疾病包括膀胱過度活動癥、尿頻、尿急、尿失禁、慢性膀胱炎、神經源性或不穩定性膀胱、膀胱痙攣等。所述腸胃道疾病包括過敏性腸道綜合癥、痙攣性結腸炎、憩室炎和消化性潰瘍等。

噻托溴銨是第一個用于治療慢性阻塞性肺疾病的長效M3毒蕈堿性受體拮抗劑，其優點是活性高、作用時間持久，每日只需一次用藥，缺點是起效慢，在體內不易代謝，因而會導致一定的副作用。Singh S等的薈萃分析指出，噻托溴銨有導致中風、加劇心血管疾病風險等作用(JAMA2008，300，1439)。此類副作用被認為是與噻托溴銨在血漿中的穩定性過高有關，使得藥物在人體周身的暴露量過大和循環時間過長，進而導致副作用。

阿地溴銨是由艾美羅和森林實驗室共同開發的以400μg每日兩次的吸入劑型，于2012年通過FDA批準上市。阿地溴銨與噻托溴銨最大的不同在于其體內的不穩定性，其在人類血漿中由于迅速被丁酰膽堿酶水解為LAS34850和LAS34823兩個非活性代謝產物，半衰期僅為2.4min。阿地溴銨在血漿中的不穩定性雖然減少了藥物在體循環中產生副作用的風險，然而，由于其血漿穩定性太差，每日須給藥兩次，患者的依從性較差。

格隆溴銨是諾華和Sosei共同研發的M3毒蕈堿性受體拮抗劑，單方吸入劑用于治療COPD，在美國正處于III期臨床，與茚達特羅組成的復方制劑QVA194也處于III期臨床。與阿地溴銨不同的是，格隆溴銨的血漿穩定性非常高，該藥80％以上以原型或活性代謝物形式排出體外。此外，格隆溴銨分子中因含有兩個手性中心，是兩個立體異構體的混合物，而兩個立體異構體單體的療效和安全性也具有一定的不確定性。

綜上所述，現有的M3毒蕈堿性受體拮抗劑在療效或安全性方面還存在不同程度的缺陷，因此，臨床上迫切需要開發作用持續時間長、全身副作用小、且允許每天給藥1次的新型M3毒蕈堿性受體拮抗劑。

中國專利申請201310467219.8公開了3R-1，1-二甲基-3-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物(式I化合物)作為高效的M3毒蕈堿性受體拮抗劑，尤其值得注意的是，與噻托溴銨、阿地溴銨和格隆溴銨相比，該化合物具有更適中的血漿穩定性，從而在確保藥物療效強度的同時，可降低藥物周身循環所帶來的副作用，并有望實現每天給藥一次。