[發明專利]作為M3毒蕈堿性受體拮抗劑的吡咯烷鎓衍生物的多晶型物、其制備方法及藥物組合物

有效

• 申請號: 201310521481.6
• 申請日: 2013-10-30
• 公開（公告）號: CN103965179B
• 公開（公告）日: 2018-07-17
• 發明（設計）人: 孫宏斌;向左娟;溫小安
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D409/14
• 分類號: C07D409/14;A61K31/4025;A61P11/14;A61P11/00;A61P13/00;A61P1/00;A61P11/02;A61P11/06;A61P13/10;A61P13/02;A61P1/04
• 代理公司: 北京慕達星云知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 11465
• 代理人: 崔自京

1.3R-1,1-二甲基-3-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的晶型物A，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射圖，以度表示的2θ還在11.3±0.2、11.9±0.2、14.3±0.2、18.0±0.2、19.2±0.2、20.5±0.2、20.9±0.2、21.5±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、23.6±0.2、24.9±0.2、27.8±0.2、28.5±0.2、29.2±0.2、30.0±0.2、31.2±0.2、35.7±0.2的位置出現衍射峰。

2.如權利要求1所述的3R-1,1-二甲基-3-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的晶型物A，其特征在于：(1)具有基本上與圖1所示的相同的X-射線粉末衍射圖；(2)具有基本上與圖2所示的相同的紅外吸收光譜掃描圖；(3)具有基本上與圖3所示的相同的差示掃描量熱分析(DSC)圖。

3.3R-1,1-二甲基-3-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的晶型物B，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射圖，以度表示的2θ還在9.5±0.2、11.9±0.2、13.6±0.2、15.9±0.2、18.3±0.2、19.1±0.2、20.7±0.2、21.5±0.2、23.3±0.2、23.7±0.2、24.8±0.2、25.3±0.2、25.7±0.2、26.0±0.2、27.0±0.2、27.5±0.2、28.5±0.2、29.0±0.2、30.3±0.2、30.6±0.2、31.6±0.2、32.3±0.2、32.9±0.2、34.9±0.2、35.3±0.2、39.5±0.2的位置出現衍射峰。

4.如權利要求3所述的3R-1,1-二甲基-3-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的晶型物B，其特征在于：(1)具有基本上與圖5所示的相同的X-射線粉末衍射圖；(2)具有基本上與圖6所示的相同的紅外吸收光譜掃描圖；(3)具有基本上與圖7所示的相同的差示掃描量熱分析(DSC)圖。

5.如權利要求1或3所述的3R-1,1-二甲基-3-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的晶型物A或晶型物B在制備預防或治療慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎、支氣管反應過度、咳嗽、鼻炎或哮喘、膀胱過度活動癥、尿頻、尿急、尿失禁、慢性膀胱炎、神經源性或不穩定性膀胱或膀胱痙攣、過敏性腸道綜合癥、痙攣性結腸炎、憩室炎或消化性潰瘍的藥物方面的用途。

6.一種預防或治療慢性阻塞性肺疾病、支氣管炎、支氣管反應過度、咳嗽、鼻炎或哮喘、膀胱過度活動癥、尿頻、尿急、尿失禁、慢性膀胱炎、神經源性或不穩定性膀胱或膀胱痙攣、過敏性腸道綜合癥、痙攣性結腸炎、憩室炎或消化性潰瘍的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中含有治療有效量的如權利要求1或3所述的3R-1,1-二甲基-3-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的晶型物A或晶型物B作為活性成分和藥學上可接受的載體。

7.如權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物可以是吸入氣霧劑、吸入粉霧劑、普通片劑、緩釋片劑、控釋片劑、膠囊、顆粒劑、散劑、糖漿劑、口服液或注射劑。

8.如權利要求3所述的3R-1,1-二甲基-3-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的晶型物B的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

(1)在加熱下，將3R-1,1-二甲基-3-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的無定形物質、其晶型物A或其任何形式的溶劑化物溶于適量的可溶性溶劑，溶劑選自水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺中的一種溶劑或者一種以上的混合溶劑；

(2)將步驟(1)所得的溶液冷卻，析出晶體；

(3)過濾，用適量上述的可溶性溶劑或者不溶性溶劑洗滌，得到固體；

(4)收集得到的固體經常壓或減壓干燥，即得到3R-1,1-二甲基-3-(2-羥基-2,2-二噻吩-2-基乙酰氧基)吡咯烷溴化物的晶型物B。