[發(fā)明專利]一種卡培他濱復(fù)方藥物組合物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201310521003.5
• 申請(qǐng)日: 2013-10-29
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103520196A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-01-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 洪榮川;牟才華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶福安藥業(yè)集團(tuán)慶余堂制藥有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/7068
• 分類號(hào): A61K31/7068;A61K9/28;A61K9/24;A61P35/00;A61K31/519
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種卡培他濱復(fù)方藥物組合物及其制備方法。

背景技術(shù)

卡培他濱是一種烷化劑廣譜抗腫瘤藥，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：

卡培他濱是一種前體藥物，在體內(nèi)被酶解成5～Fu而起抗腫瘤作用，主要用于治療結(jié)直腸癌和胃癌。

亞葉酸鈣簡(jiǎn)稱CF或LV,是四氫葉酸鈣甲酰衍生物的鈣鹽，系葉酸在體內(nèi)的活化形式，常用作氨蝶呤及氨甲蝶呤過(guò)量時(shí)的解毒劑，此外也可用于巨幼紅細(xì)胞性貧血以及白細(xì)胞減少癥。亞葉酸鈣的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：

卡培他濱通常與其它藥物聯(lián)合治療癌癥，如與紫杉醇聯(lián)用治療結(jié)腸癌和胃癌。歐陽(yáng)舉等（海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)2011，17（11），1500～1504）公開(kāi)了多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱及亞葉酸鈣方案治療晚期胃癌的療效和毒性反應(yīng)。選取2006年12月～2009年9月期間收治的不能手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)的87例晚期胃癌患者，給予多西紫杉醇50mg/m2(d1、8、15)，亞葉酸鈣200（ｄ1－3），卡培他濱每日1250mg/m²，分2次口服（d1～14），28d為一個(gè)周期，治療3個(gè)周期后進(jìn)行療效和不良反應(yīng)評(píng)估。結(jié)果：87例患者部分緩解(PR)53例，穩(wěn)定(SD)21例，進(jìn)展(PD)13例，總有效率(CR+PR)60.9%，疾病控制率(DCR)85.1%。中位生存時(shí)間MST9.1個(gè)月，1年生存率為24.1%，治療過(guò)程中，未造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)。結(jié)論：多西紫杉醇聯(lián)合卡培他濱及亞葉酸鈣治療晚期胃癌的效果確切，毒副反應(yīng)較低，病人耐受性好。

李嶸等(臨床腫瘤學(xué)雜志2008年12月第13卷第12期)公開(kāi)了羥基喜樹(shù)堿(HCPT)聯(lián)合卡培他濱(Xe?loda)和亞葉酸鈣(CF)聯(lián)合治療（HLX）方案，治療晚期結(jié)直腸癌的有效性及安全性。方法:全組共44例,入組后給予HLX方案化療,HCPT6mg/m2,加入019%氯化鈉注射液500ml中靜脈滴注,第1～5天;希羅達(dá)1250m?g/m²,分2次口服,第1～14天;亞葉酸鈣片50mg口服,每日2次,第1～14天,每3周重復(fù),2周期后按照RE-CIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)近期客觀療效,按照NC?I～CTC評(píng)價(jià)毒性反應(yīng)。結(jié)果:全組共接受了242個(gè)周期化療,平均每例5.6個(gè)周期(2～8個(gè)周期)。43例可評(píng)價(jià)療效,44例可評(píng)價(jià)毒副反應(yīng)。獲得CR2例(4.7%),PR9例(20.9%),有效率(RR)為25.6%,疾病控制率(DCR)62.8%。中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)6.0個(gè)月(95%C?I4.8～7.2個(gè)月)。結(jié)論:HLX方案治療晚期結(jié)直腸癌有較確切的療效,并且毒性可以耐受。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)人明研究發(fā)現(xiàn)，亞葉酸鈣與卡培他濱聯(lián)用時(shí)，卡培他濱為前體藥物，在體內(nèi)降解為5－FU，因此，半衰期相對(duì)較長(zhǎng)，而亞葉酸鈣的半衰期比較短，需要在服用卡培他濱半小時(shí)后服用亞葉酸鈣，才能達(dá)到協(xié)同增效的作用。由于亞葉酸鈣與卡培他濱需錯(cuò)時(shí)服用，常導(dǎo)致患者漏服或者過(guò)時(shí)服用亞葉酸鈣，導(dǎo)致協(xié)同作用差，患者的順應(yīng)性也不好。

本發(fā)明目的在于提供一種卡培他濱復(fù)方藥物組合物，該藥物組合物不但提高患者的服藥順應(yīng)性和依從性，也可防止患者漏服亞葉酸鈣，同時(shí)解決了亞葉酸鈣比卡培他濱延遲至少30分鐘釋放的技術(shù)問(wèn)題，達(dá)到了協(xié)同增效作用。

為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，提供了如下實(shí)施方案。

在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的卡培他濱復(fù)方藥物組合物，包含兩層：

a)第一層為片核，為延遲釋放層，包含亞葉酸鈣、藥用輔料，和涂覆于核表面的包衣材料，

b)第二層為速釋層，包含卡培他濱和藥用輔料，覆蓋在片核表面；

所述片核的包衣材料包含水不溶性纖維素衍生物和致孔劑，其中,水不溶性纖維素衍生物與致孔劑的重量比為3～4：1，亞葉酸鈣前30分鐘的釋放率不大于10%。

在上述實(shí)施方案中，本發(fā)明的卡培他濱復(fù)方藥物組合物，所述藥用輔料包括稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑和/或助流劑，優(yōu)選的，所述稀釋劑選自乳糖、微晶纖維素和二者的混合物，崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維鈉、羧甲基淀粉鈉和交聯(lián)聚維酮，粘合劑選自羥丙甲纖維素和聚維酮，潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂或滑石粉，助流劑為微粉硅膠。